呃，大家下午好啊，呃非常高兴啊，今天这这个可以说呃新冠之后我参加的第一场呃全国的会议啊见来了很多的老朋友，非常的高兴啊，非常高兴，确实是呃这三年啊特别不容易啊，呃下边都熬过来了。

呃，韩国看头老朋友们还非常呃精神焕发啊，这一点的话反而感到非常的欣慰啊，也很荣幸呢。

今天的话呃我和陈宝安教授呢来共同主持这一次呃，咱们白血病淋巴瘤呃，这个论坛呃，主持这一次转化医学呃，这一场的一个呃第一节啊呃，下边要隆重推出呃，第一届的讲者呃，是我们。

嗯，郭烨教授啊同济大学呃，附属东方医院教授。

我简单的介绍一下呃呃，郭烨教授呢是主任医师呃，新药一期临床研究中心主任呃，中国临床肿瘤学呃学会呃副秘书长，中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会的副主任呃，中国呃，淋巴肿瘤学会淋巴瘤专业委员会的常委，还有中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会的常员，还有上海市抗癌协会呃，淋巴瘤专业委员会的副主任呃，副主委呃等等啊投衔。

呃，今天的话呃，郭教授给我们带来的是关于名漫大病的创新抗体研发进展。

呃，下边有请我们呃郭教授大家鼓掌。

啊，首先很感谢主持人介绍，也感谢组委会邀请我来参加这个啊创新的这个论坛。

因为大家也看到我现在主要从事一些啊新药的早期研发，所以呢确实会涉及到很多的这个抗体，而且抗体的这个研发在国内是非常火热的啊，我们中心现在有一款抗体啊双抗ADC哈，现在是资本市场的这个弄巢儿，我接到无数的要求咨询的电话都被我拒绝了啊，主要因为我是PI不适合去接受这样的一个咨询。

然后今天呢跟大家介绍一下弥曼大b的这个创新的抗体的一个研发啊，那我想呢啊谈到抗体在弥曼大b呢抗CD二零呢肯定不得不谈啊，一九九七年就差不多呃三呃二十多年前啊，尼妥西单抗首先被美国FDA获批滤泡淋巴瘤。

那随后呢这个GSK的奥伐布单抗呢在曼灵啊，一直到二零一三年，奥妥珠单抗呢也被获批曼瘤。

所以这是CD二零单抗的三个里程碑的事件。

那我想呢在单抗里面呢非常重要一点呢，就我们要明确它的这个PD的这个特性啊，我们首先来看尼妥西单抗在左边呢它是一个一型的抗体，所以它在补体或者直接杀伤和FC段呢是做到一个蛮比较完美的一个平衡。

但奥拓珠在右下角呢，你会发觉呢它对于这个FC段改构以后呢，他对于直直杀伤以以及FC的亲合力是明显的是要优于一代的那如果你用这张图来表示呢，就会发觉这个在不同的这个作用机制里面呢，这个奥拓珠单抗的ADCC和ADCP的效应是明显的是要优于这个一代的尼妥西单抗。

那奥伐姆单抗呢走了一条不一样的道路啊，他希望能够提升这个CDC就补体这条通路的毒性。

但现在事实上证明，任何到目目为为针对补体这条通路的免疫治疗的药物基本上都没有成功的。

那抗体的类型呢，现在随着这个工程的改变已经有非常大的进步啊，比如说这个图a呢是一个标准的一个抗体。

啊，那你可以看到呢，它可以在下面呢不需要它的FC段啊，做一个明显的一个改构啊，或者呢在可变区呢做一些工作啊，就是地图啊，它是称为叫一个mini抗体啊，或者呢也可以做成这个我们所谓叫bas的结构啊，也就是这个blink settle啊，把一个可变区的重列和轻链啊，用一个链接体连接起来。

但是这样呢决定它的分子量比较小，所以呢blink settle使用的时候呢，往往需要持续滴注。

那现在也有做双抗啊，这样头痛头倒过来，把它这样呢也是一种双抗的一个结构。

那抗体的直接抗癌机制呢无非呢就是一个机动性或者是抑制性的抗体啊，或者直接抑制受体以后呢，导致下游的通路被抑制。

那另外呢你也可以接一些毒素或者是放射性的物质。

所以抗体的改造里面非常重要一点，就是FC段经过糖炼的，或者说一些呃氨基酸序列的一个改变呢，是可以极大的增强FC段的这个活性的。

进而呢对这个抗肿瘤的作用，包括毒副反应也可能会有影响。

那另外呢使用IGG four抗体呢，事实上是可以规避ADCC的效应。

这样呢对一个免疫治疗，特别是PD one呢往往采用这种思路。

那其他呢当然可以采用这个连接体的方法啊，或者呢是用卡t的方法。

另外呢也可以做成双功能单抗。

我像ADC药物呢，现在是目前呃市场上非常火热的啊，随着未来这个呃d三共或者AZ的DS八二零幺在乳腺肺胃癌相继获批。

大家都知道未来这个是有可能会克服肿瘤细胞低抗原啊或者表达比较低的这个弊端。

所以呢ADC药物它的抗原性，它的link啊把抗体的选择以及你的这个载体呢都是非常关键的，时间关系呢就不赘述了。

那么看一下这个弥漫大病表面就CD七十九b的这个ADC。

我们知道这个polar也就是呃vendting也就维维珀妥珠单抗。

来自罗氏，它采用一个非常传统的这个vendoting ting这么一个毒素啊，这个是一个很强的有丝分裂剂啊，之前呢也已经在不少药物，包括这个呃维布妥单抗，包括TDMI当中已经成为一个啊合适合适的一个载体的一个。

那罗斯呢之前呢只是做了一个很有意思的一个小样本的研究啊，你可以看到他对这个复发难治的弥漫大病呢采用一个小样本的随机对照研究啊，它的对照组呢就是鼻压方案。

然后呢，在这个机场联合剖了。

但非常令人惊奇的是，这么一个简单的一个组合。

联联合上以后呢，居然他的OS翻了三倍啊，所以呢这是一个很简单的一个随机对照研究啊，给了罗氏恒大的回报啊，很快就获批了这个polar在复发难治弥漫大病。

当然我想提醒一点，这是有条件获批，所以呢他需要做另外一个polar risk研究呢来做这个正式的获批。

那我想这个研究呢大家也已经非常熟悉了啊，也已经在很多场合介绍过了。

在去年的新英格兰呢做了一个呃文章的发表啊，你可以看到他在这个r chop的传统技术上把VCR去掉以后，联合他的这个polar中tuman doting一点八毫克每公斤。

然后呢，给六个周期啊，最后呢所有病人给两个周期的尼妥西单抗的维持。

那你仔细看它的主要终点PFS呢确实是应能达到的啊，它的HR值呢是零点七三。

当时呢跟FDA谈的时候呢，是需要降低到零点七五以下，才被认为是一个有意义的PFS的获益。

但是呢很可惜OS呢是没有获益的啊。

虽然说嗯可能随访的时间还不够，但是按照这种曲线的纯和度的话，是很难在如此的样本量能够看到OS的的区别。

当然大家也知道美国FDA迟迟没有获批啊，大家仔细看在一年的时候的OS非常诡异的现象。

居然r chop在这个polar加RCHP的上面啊，所以这是美国FDA的专家，很多时候会诟病的这一点。

那当然安全性呢是这个polar很重要的一点啊，他通过后期对于安全性的把控，在一线治疗做了很好的这种我认为是一种很好的干预。

所以加上这个药以后，没有明显改善，改变这个ODP本身的这个毒副反应，特别是骨髓移植。

所以欧盟呢在这个三月二十五号啊，已经获批了这个polar在一线的这个适应症。

然后呢FDA呢，刚刚在这个呃三月十号吧，他公布了这个他的o deck，也就是说这个评估委员会的这个会议的结果啊，你可以看到他是十一比二的这个啊票数呢是赞成啊，就是说专家是赞成的。

当然最终的决定权呢是取决于FDA。

那以前呢FDA也有打破这个专家投票的结果去批某些药的历史啊，以前典型的的子就是是建建的反治特二r海默症的药啊，当时专家我记得是一致吧，只有一个专家投了赞成票，结果FDA就批了啊。

虽然后来很多专家。

他就退出了委员会。

所以呢当然我希望这个罗氏呢能够顺利拿到美国FDA的这个适应症啊，我想呢这种可能性还是非常大的。

那我想亚洲的数据孙院长坐在下面啊，这篇文章已经在这个blood上面已经在线发表。

你可以看到在亚洲数据，我们录的病人也不算少了，每每每组都都有一百四十例之多啊。

你可以看到我们的HR只能是零点六四，就提示呢在这个亚洲数据里面呢，似乎呢是比欧美的全人群的HR呢获益是更多的。

所以我想这样一个数据呢，也是导致中国的国家药监局啊，在美国FDA没有批一线适应症的情况下，抢先批了这个奥拓珠单抗的一线适应症。

我想呢这个也是蛮重要的一个进步吧。

当然我们也现在怎么讲到这的时候，我们也不需要怎么都跟着美国人走啊，也是非常有重要的一个色彩在里面。

那么接下来再讲其他的一个抗体啊，CD十九的一个抗体。

我们知道这个卡t基于。

CD十九的这个卡t产品已经获得很大的成功。

那到底抗体是怎么样呢？就是有一个非常重要的药，就是他发syt map啊，这是一个抗CD十九的裸抗。

你初看你会觉得这个非常的普通啊，因为我们都知道抗CD二零的裸抗，已经它的单药治疗在侵袭性肿瘤里面，事实上是非常弱的。

所以你做这么一个CD十九的裸抗，同时呢抗t又是十九铺天盖地的情况下，你到底有什么优势呢？但我想这个抗体有它独特的地方。

首先呢它在FC段呢是做了这个糖链的一个改变以后呢，导致它的ADCC和ADCP作用没非常的增强。

那基于这样的增强以后呢，对于NK细胞的活性和数量呢是非常有帮助的。

所以事实上它不简单，单单是一个抗体的直接作用，那更多的是依赖于这个NK细胞的免疫作用。

那但是呢它的一期的研究呢是非常呢恰果是非常差的。

如果你看他之前的一期报道单药的活性是非常低的。

但是好在呢公司呢是没有在放弃这个药，它成功的给塔法找到了一个搭档，也就是莱纳多胺。

我们知道事实上，莱纳多胺在弥漫大b是没有正式的适应症的。

它做的所有的研究，不管是联合阿乔p或者维持低究，基本上都是失败而裸终的。

但是呢恰恰和这个塔法这个CC十十的裸裸抗的，因为它有很强的这个激活n细胞胞的活性。

我们知道虽然莱纳多安的机制是非常多样的，但NK细胞的。

活性呢是它取得关键，特别是维持免疫治疗里面非常关键的一步啊，所以呢很幸运的他们强他们这两个药物联手以后呢，居然获得了很好的结果。

你可以看到他的二期研究呢，这个在很早就已经发表了，就是这个l mine的这个研究。

那我想这个研究呢是做的非常出色的啊，特别是由我们之前这个吉拉的这个主席塞alace然后他来设计临床，你可以看到它设计非常巧妙。

他一到三个周期用塔法十二毫克，每四周之后是每周就维持疗法。

然后呢，一旦起效以后，四到十二周期，他是给一个每两周的一个给药。

那莱纳多胺呢还是传统的每三周吃一周的方法。

然后呢，如果说十二周周期，如果疾病定定后后，他用塔法呢再去给一个维持治疗啊，一个裸抗的维持治疗。

所以呢这个研究呢，我想他获得了一个比较好的一个结果。

首先我们看他的OR是百分之五十七，虽然不高，但CR率非常高，达到了百分之四十。

而且呢它的PFS是它非常亮点的地方，它的PFS呢基本上达到了十一点六个月接近一年的时间。

所以我们讲一个复发难治的一个药物啊，不管你是卡t没有一个药物，基本上能超过半年的。

即便是卒man， one也差不多是只有五点几个月。

所以这么一个组合居然能获得了这个将近一年的PFS。

而且OS呢中为了达到了三十三点五个月。

如果你要横向的比较不同的这个复发难治的弥漫大病。

从PFSOS的角度来讲，tafa联合莱纳多恩无疑是最佳的数据。

那当然呢你可以去argue啊，这个tfa和tfa入的病人相对来说比其他的这个组的病人呢相对更早期一点，也就是说它不如比如像polar入的病人，那么晚啊，他不管怎么样讲，这个实验，我觉得从设计也非常成功的啊，那doctor sellace教授呢现在也已经是成为了MDN erson的啊，不是这个MSKCC的informer service。

然后它的TAE来讲呢，基本上都是这个莱纳杜胺导致的，所以这个药物本身是裸抗是非常安全的。

所以这是这个药物的一个很重要的一点。

那所以FDA呢很快啊在两二零二零年呢七月三十号就批了这么一个组合啊，这个公司在美国是一个很小的初创公司哈。

我听说国内有公司也准备把这个要leicence sing，那我想这个是一个蛮好的一个呃idea。

那么接下来再来讲一些呃ADC的抗CD十九那龙卡这个药物呢目前已经在国内完成了这个注册的研究。

那这个药物的它的特点在于呢，它连接了一个不同的这个payload啊，也就是叫tering啊。

那这个药物呢相对来说是毒性还是比较大的，甚至呢还会产生一些包括肝功能啊，或者是一些神经的一些毒性，也有可能啊，所以呢最最主要这个公司呢它的ADCT杠四零二这个研究采用这么一个payload来做开发。

那你看到它的二期研究就是lotis二的这个研究里面之前啊，也就是它的一b研究里里面在弥漫大b一百二十七例，这个非特质呢大概可以获得百分之五十左右的一个OR的数据后后呢，终终呢在一百四十五例扩展以后，它的OR呢达到百分之七十CR率呢达到百分之三十五。

那应该说它整体的这个OR也是相对是可以接受的。

另外呢它的PFS基本上只有五点九个月。

m中位的OS呢大概在九到十个月左右啊，所以从PFSOS角度来讲，我觉得比前面的这个组合是略差一些。

当然呢这个药物呢它也有它的一个特点呢，最主要呢它虽然说在安全性方面，骨髓抑制是它的一个包括肝功能损伤，是它主要的一个副作用。

但是呢它在亚组分析里面发觉六十岁以上和六岁以下的病人没有明显差别。

那我们有我们也知道这个复发难治的弥漫大病，到最后老年病人会非常多啊，所以这个药物在老年病人和年轻病人的安全性是一样。

我想这是美国FDA也在他的PFS数据据出彩的情况下，它准这个药物适适症症很重要的一个原因。

那么接下来再讲一些这个双功能抗体，我想这是目前非常热门的一个啊，也就是这个biice的这么一个结构。

那这个之前呢这个嗯engine呢它很这个开创性的去把这个biice的这个结构呢做了很很重要的一个改良啊，你可以看到这个左边呢是一个TGG one的一个抗体啊，它把一端的这个FC段可变区和一个IGG two的一个可变区的这个轻链和重链的结构呢用当中一个link把它联合起来。

然后这样做的好处在于呢就是这么一个结构。

它事实上它不像卡t一样，它需要去通过TCR去把t细胞去把它结果来，所以它不需要有t细胞TCR受体识别的作用。

它直接通过这个啊这个CD三和c另外一个抗原呢，就可以把t细胞直接拉到这个肿瘤细胞的附近来直接进行杀伤。

所以呢这个blink settle这个药物呢就是用一个CD三和CD十九这个抗体你可以看到。

两个抗体把它倒过来，把两个可变区轻裂中裂，把切起来当中，用一个林可连接起来，这样子呢就可以把t细胞直接拉到CD这个二十CD十九阳性的b淋巴细胞当中。

然后呢，除了这个抗体的直接杀别作用以后呢，在抗体作用以坏呢这个肿瘤细胞有可能会裂解。

这样呢会加强这个CTC细胞的这个作用。

那我想呢另外几个抗体呢，我想就是首先呢介绍一下这个罗氏的这个属于类似的这个啊兄弟吧。

第一个呢就是mothan tutwo three map。

那这个抗体结构呢是一个标准的一个全抗体的结构。

但是它你看它的可变区一端呢是CD三，另外一端呢是CD二零啊，这是一个全人员化的IGG one的抗体。

那在之前呢它具有一个非常好的PK的特性，而且它的半衰期呢相对来说还是相对比较长的这样子呢，它就不需要像blen settle一样使用起来，那么麻烦啊，需要持续啊。

据说应该是十四天这个静脉滴注。

然后呢，他在早期里面呢发觉他的ADCC效应呢这个啊会被阻断掉啊。

因为你可以看到他在FC段用n二九七g这个氨基酸改变以后，把FCC段的糖藻集团给灭活了以后，它就没有这个ADCC效应了。

所以这也是很多现在包括PD问或者你t细胞为主的免疫治疗，它的一个思路。

因为ADCC效应一旦被这种非特异性免疫激活以后，会有可能会误伤到你t细胞所激发的这个啊正常的这个CD八阳性的t细胞。

那他的一期临床呢最主要是在侵袭性和惰性里面都有做啊。

你可以看到，似乎他的确实在惰性淋巴瘤里面。

不管是OR和CR率呢是有是感觉是比侵袭性的是要高啊，这也是为什么三mon后面一直开发的是个滤泡淋巴瘤，并最终呢在这个immer呢拿到了这个滤泡淋巴瘤的适应症啊。

当然今天呢主要讲弥漫大臂，那所以就要讲到这个motion的这个啊双胞胎的兄弟，事实上都是基因tack同一时间做出来产物。

那我想glpitt它很重要，特点是在它右边这个结构上，你可以看到它是一个二比一的这个抗体。

啊，所以这样的一个抗体结构就决定了这个b淋巴细胞CD二零的芽细胞呢，它可以跟一端的CD二零的结构结合，同时呢又可以跟CD三零另外一端的结合。

而且这样子呢就相当于像形成像一个钳子一样，把这个CD二零阳性的b细胞呢，完全的把它这个啊在拉到附近啊。

然后呢，它这个在体外研究证明呢，它比motion呢是具有更强的抗肿瘤活性的。

啊，所以这也是为什么从体外和体内啊，如要是在做开发选择的时候，会让神主要去供氯泡。

而用moglofet呢主要去供这个弥漫大b当然你只有一个产品的时候，你可能样样都想要啊，这也很正常。

所以呢我想呃这是非常好的一种策略。

那确实呢他们也取得了很好的一个结果。

你可以看到它一期临床里面在弥漫大b里面，它大概OR达到百分之四十啊CR接近百分之三十。

然后很快啊在新英格兰发表了他的二期的这个扩展研究。

啊，那这些病人呢基本上呢都是一些呃比较晚期的这个复发难治的弥漫大b啊，它的第一周期呢是比较有特点的啊，它才用先用奥妥珠单抗，把这个外周里面的b细胞给打掉。

打掉以后呢，然后在第八和第十五天呢给grolofit的一个啊递增剂量，然后呢在第二周期呢。

会给一个三十毫克的一个维持剂量啊。

然后呢，这个研究呢获得了差不多ORR百分之八十CR率百分之六十一。

如果你看ORR的数据来讲，是目前所有的，也包括卡t在内ORRCR率最高的一个数据了啊。

当然你看它的PFS还是比较短的，也就差不多五个月左右啊，跟卡t呢应该说是半斤八两，但DOR呢还是不错的啊。

如果你有缓解的病人DOR可以达到一年半。

如果你是呃CR的病人呢DOR非常长啊，甚至有些病人感觉是有拖尾的平台期的效应。

当然这个药物整体来讲，毒性还是非常大的。

特别在CR的发五天上面，我们可以看到它在第一周期使用了这个奥妥珠以后，第八天给予一个小剂量的这个glof itt以后，然后呢大概在十三级小时左右，但然个差多多到五天左右，病人会发生CIS也就在d八第十五天之间，它的发生率呢大概在百分之六十三左右。

当然呢绝大部分还是一级的。

但这个即便是一二级轻度的，也有百分之五十之多，而且百分之三十的病人都需要用激素，或者是这个啊妥珠单抗来进行抗CS的治疗。

所以这个药物整体CS还是大家要非常关注的一个反应。

那接下来就是艾博维的这个apple啊writmamab我觉得这个抗体是它非常有特点的地方。

首先它是一个皮下注射的抗体。

我们知道如果你这个抗体做成皮下注射以后，它的释放就会比较慢。

首先它的半衰期有可能会增强。

第二个呢，进而带来的一种直接的好处。

有可能你的t细胞的直接反应，免疫反应就会不像静脉注射那么强烈啊，所以呢我们现在很多药物也是会从静脉注射变成皮下注射，或者变成瘤内注射。

所以它也是一个药局部事上，它还是免疫反应很强，但它全身的反应包括CS就会减弱。

所是目前很多药物开发的一个策略，所以它也是一个蛮传统的一个抗体的一个结构啊，所以保持了一个比较好的一个半衰期的一个情况。

而且呢在早期的研究里面也显示对这种壁细胞的这个细b细胞的肿瘤有很强的这种一这个促进凋亡的这个作用。

所以呢它在JCU啊去年发表了它的二期的研究啊，你可以看到它跟前面静脉使用的这个双抗的这个用法是不一样的。

它只要把阿替多汀用完以后，它就是规律使用，它没有之前的一个周期，那么麻烦啊，需要什么逐渐减量。

根据这个患者的反应来调啊，它就很简单，就是四十八毫克啊，一滴到第三周期，每周皮下注射四九呢每两周，然后十个周期以后，每四周啊确实这样用法会非常方便啊。

然后呢，一直到疾病进展为止，总共入了一百五十七个病人啊，你可以看到它的ORR也是蛮高的，百分之六十三的啊ORR然后百分之三十八点九的CR率啊。

然后呢，我个人觉得它的这个毒副反包括DOR十二个月PFI四点四个月，感觉都是跟glofit的差别呢，不是那么显著啊，觉得它最重要的点，它的CS的反应是非常轻的啊，你可以看到它整体的CS大概在百分之五十左右。

但一二级的CS呢大概在百分之四十五左右，但严重的CS的比例呢是比glofit要啊少很多。

啊，另外呢它的中位从第一次打完以后出现CS的时间呢，大概在二十个小时左右啊，也就差不多很快啊，它就有可能会出现。

但往往大部分都是一种轻度啊，它的高。

是出现在c一day十五，也就第第三针的用完以后会比较多。

那最后简单讲一下新生源的这个啊抗体啊，这个抗体它的结构呢它首先它是用了一个IGG four的这个抗体啊，我们知道跟前面IGG one的抗体是不一样的。

IGG four的抗体呢天生是不会产生ADCC效应的。

所以你不需要去做改构。

当然一般会公认IGG four的抗体的它的作用强度是比IGG one是要弱一些的啊。

所以呢它是一个静脉使用的CD三CD二零的IGG啊four的一个抗体。

所以它在这个h去年呢报道了它的弥漫大臂的这个研究，也就一百三十例的病人，它整体的OR也有接近百分之五十CR率呢在百分之三十左右啊，然后呢这么一个抗体以后，它的这个啊这是它的一个疗效啊，它的DOR的效果呢也是不错，缓解的病人大概也是在十八个月左右，中位PFF四点四个月。

所以你看这三个这个双功能抗体，事实上它的特别在ORRPFS和这个DOR方。

方面我认为总体差别不是非常显著。

所以这个时候你就要拼毒性和使用方便性了啊。

那确实这个艾博维现在基于他很好的研究，他现在已经开始在啊全球吧开这个三期的这个一线的研究啊，我觉得他会是罗氏那两个抗体非常强劲的一个对手。

安全性对新生炎的这个抗体，整体的TAE的水平。

它通过用IGG four以后呢，它降低了这个t细胞的这种啊杀伤的效应。

所以它的CRS的反应呢，虽然也有百分之五十多，但是它基本上三四级的比例呢还是比较少的。

所以最后小结一下，我想这个弥漫大臂治疗呢已经进入到了一个抗体的时代。

啊，将来呢我想未来随着啊多重抗体或者是多重抗体。

ADC呢啊我们将来可能不会再去采用r chop这种传统的这个方案了。

那维伯妥珠单抗联合RCHP呢已经成为一个新的一个一线治疗的一个选择啊。

那多种创新的抗体呢，我觉得在复发难治的患者当中呢，也是啊让我们有了更多的这种选择，可以去啊进行挽救性的一个治疗吧。

但怎么来选呢？我觉得还是需要很多的研究，特别是有一些头对头的研究啊，那另外呢双特异性抗体呢，我觉得确实是这两年啊对于复发难治的弥漫大病来讲啊，确实是一个很重要的一个亮点。

而且我觉得在国内这种环境下呢，未来会是卡t治疗很重要的一个补充。

当然我觉得也可能是挑战。

因为zrum one虽然它也有很高的这个五年的OS的角度来讲，但是你看gralphit做的研究，至少它的这个无论是PFS还有它的CR论，都已经跟卡t也基本上是不相上下了啊，现在呢也有在全球去对弥漫大病呢做这个适应症的这种啊申请。

那我想未来嗯药物多了以后，怎么来优化现有的抗体啊，怎么把这个抗体跟化疗或者是免疫治疗做很好的一个补充呢？我觉得无疑是啊未来研究很重要的一个方向吧。

啊，以上就是我的报告，谢谢大家。

好，郭教授等一下嗯，郭教授把这个民办大病的抗体的药物研究进行了分析。

尤其是最近几年的一些新药，下面有两位点评专家，一位是杨玉教授，福建省肿瘤医院淋巴瘤科的主任，也是CSCO的淋巴瘤专家的专委会的委员。

还有我们。

张巧花教授，山西白求恩医院，也是我们的这个淋巴瘤研究的专家，下面他们俩有两个点评。

先请杨教授吧。

杨教授。

好，谢谢。

非常感谢呃陈邦教授介绍啊，嗯也非常高兴今天我们能在线下开会，见到这么多的，应该也老朋友啊。

然后再次听到郭烨教授的这个精彩的报告啊，郭烨教授把现在弥漫大病的抗体药物的这个郭叶研发，还有现在的这个临床应用的一些整个情况做了非常详细的一个梳理。

那么郭烨教授讲课依然是调理性非常强。

那么从郭教授的这个讲解当中啊，我们更进一步的应该也更详细的更有系统的这个了解了。

现在这个弥巴大病细胞淋巴瘤，不管是一线治疗还是不光难治的。

现在各种抗体的医院，从啊最早我们知道CT二零单抗美容化开始。

现在呃有很多很多的CT药零的一个抗。

体的药物，再有就是关于CT二零的这个抗体偶联药物。

ADC的药物pola也是罗氏的产品。

另外还介绍了这个抗CD十九的这样一个抗体，以及抗这个CD十九的ADC药物。

那么对于这个难治性的这个。

呃，淋巴巴病应该都是非常好的一个一个一个选择吧。

就像另外也介绍了这个双推性抗体。

我们知道现在双推性抗体肿罗氏的，还有其他公司的也很多，有静脉的滞剂，也有这个皮下的滞剂。

那总的来讲，现在这个。

淋巴瘤的治疗特别是弥漫大臂细胞淋巴瘤，这个应该有更多的一个治疗选择。

那么这么多的药物呃，正像郭教授所说的，现在接下来我们是如何来优化这些药物的这个使用。

那么把这些现有的一个手段能够用的更好。

所以听到郭教授的这个讲课试实也很多情计划。

我自己刚才在想，就是CD二零有针对CD二零的看这个靶点的有针对呃CD十九的。

好像现在的研究并没有CD二零跟CD十九这个呃来联合使用，有没有可能或者是试管使用，我在这己。

好，谢谢谢谢。

非常感谢呃，学习了很多，谢谢谢谢郭教授。

我就说这些。

要是请你先回那个。

就刚才杨主任问题是CD十九和CD二零的续贯使用，我觉得是有可能啊嗯你看polar不就CD七十九和CD二零在同时使用嘛。

嗯，当然现在因为没有人，比如说未来是不是国内的CD二零的ADC，它如果单药做出来很好，那它当然就有可能会前移去跟这个CD二零现有的利妥西单抗作联合啊。

因为从b细胞表面来讲，你阻断不同的b细胞受体来讲，肯定是有协同的，至少polar也是有协同。

但很可惜，polar在一线治疗当中，因为有化疗的参与，所以使得它的OR似乎没有免疫，显体现出这么一个协同作用来讲啊，更多的可能还是在于化疗本身它已经达到了有效率的OR的天花板。

所以它很难。

但是你看它后线治疗，它跟利妥西单抗这个联合二期里面，即便不用本来这个啊b的话，事实上它也有已经体现了很好的协同作用啊。

那个非常感谢呃两位主席的介绍。

呃，也非常感谢呃郭教授的精彩讲座。

呃，郭教授的讲座，每一次的精彩讲座都能有很多的亮点，给我们很多的启发。

呃，今天就说我想问的问题是什么？就是说这个弥漫大病呢，目前呢就是说实际上我们大家就是挑挑战性的一种雅兴。

因为还有他有很多的这个，虽然说他的这个进展很快，但是还有一部分病人非常的难治。

呃，我们一开始治疗的时候，就发现一些病人就是很多的基因检测，让我们看到了这个病人在将来的一些治疗上面会很多的难点。

所以现在就是说呃我们到底有几条路给他们，就说对一个男治的弥漫大病来说，我们目前必须接受他叫思路的特别的清晰。

就说当我们现在呃进入到这个咖t还是对难治性的一些呃，还是要选择干细胞移植的时候，实际上就是我们还是有比较好的评判。

就是如果是他到了呃，就是呃嗯缓解了高危型的，肯定要做干细胞移植。

如果说是高危型的，很快，他就出现了难治，那肯定要做CT。

但现在的问题就是说，CT和干细胞移植都不能解决的一些病人。

实际上我们就很有这部分病人，我们是在临床上感觉到非常棘手。

今天胡教授你讲的这个呃抗体这么多的抗体，新的抗体压问世，尤其是他的这个嗯结构上的一些巧妙的组合，就是确实给我们带带来很妙的的时趣，感觉到是个挑战。

但是今天我想的问题是什么呢？就是说呃CD十九呢就是说CD十九细胞我们在做这个CT，比如说我们的一病人到了。

难治，我们可能选择这样的方法在做抗体。

就是说到这种难的的呃是呃不能做骨髓移植，但是我们只能做免疫治疗的时候，呃，我们现在又有新的抗体十九，并且呢含有CT十九的裸抗。

就是刚才你讲的这个非常巧妙的加的莱纳多胺的内容抗体。

你说在这种情况，就他们两个怎么选择，应该选择哪一个在前哪一个在后他们是怎么的个非补或者是呃什么的挑战。

所以我对你刚才的那个总结，我就想就说有有很的的迷雾，所以想请教，谢谢。

好，谢谢。

我想这个问题嗯比较难回答吧。

我觉得淋巴大b它作为抑制性肿瘤呢，很多研究都是试图把它当做这种实体瘤的分型来做。

啊，比如典型例子，像非小胞肺癌这种基因分型下的指导治疗做的比较多。

但是我想血液肿瘤还是有它特别的领域啊，基因检测呢只能反映它的一部分，它的肿瘤的生物学特性啊，你不能完全用实体瘤的方法，它对呃这种微环境的这种影响，事实上是我们很多时候是未知的啊。

所以呢虽然你看这个分型出来那么多，但你说有哪个药厂会选择某种分型去做一个很大的甚至三期研究啊，他们还是很少的啊，更多的都是一IIR自己己的个探探索，就提示有太多的未知的领域。

那谈到您刚才问的问题，就是总有一些嗯不好的治疗的病人是不是基因的关系？我觉得当然是有可能的那另外呢您。

提了一个具体的问题，就就CC十十九这个卡t或或者将将来裸裸抗或马上ADC也要获批怎么来选的问题，对吧？但如果你单凭数据来讲呢，确实这个卡t的数据特别在他的这个长生存方面是它有很重要的一个优势的啊。

那当然你对于这个他法，不管是龙卡，他短期的效果呢也是可以的。

但是呢跟他的长生存特别CR的维持度来比后面那个平台期来讲呢，确实一般国际工认能做CT在三线还是要做卡t的对。

所以呢更多的这些研究来讲呢，现在选择在国外都是都是这个卡t失败的病人。

后来做了啊，包括我讲的这些双抗在国外很多都是会把抗体啊卡t失败和未暴露和暴露来做亚组分析啊，所以呢而且他们证明好像这个前面的卡t暴露对后面的双抗的疗效是不影响的。

所以从这个角度来讲，我个人是建议有条件，当然是追求做卡t像。

啊，治愈，但如果卡t失败或者没条件是可以考虑用这个双抗。

好，谢谢。

我没问题了啊，谢谢郭教授的精彩演讲。

呃，下面请任教授介绍一下下个会议的主持人。

呃，下边隆重推出啊我们陈学群教授。

呃，陈学群教授呢大家都非常熟悉啊，呃，是我们原第四军医大学西京医院的血液科主任呃，现在叫西北大学呃附属医院呃，血液科的二级教授、主任、医师、博士生导师。

呃，还有是我们西北大学血液病研究所的所长呃等等啊，很多很多在血液界和呃淋巴这个肿瘤方面的话，都有很多的这个这个任职啊，那下边有请啊陈教授啊。

好呃，谢谢我们法院这个主任刚介绍啊，你这个环节。

不公平啊，就一个人啊，应该应该就两个人嘛，对吧？你们为啥喊冤？你们你们保安，你们两个人，我就一个人了，是吧？。

呃，但是很荣幸啊，我们给我们主持我们这个宋玉琴啊教授这个环节。

因为宋宋主任咋知道，也是咱们学界呃，也是一个。

现在咋说呢？也是是也算是青年才俊的。

现在当然现在也是属于在北京京，他在那北大肿瘤那个肿瘤医院，我觉得他宋大大家都很熟悉，他是一直在在林八六方面做了大量的工作啊，那么他今天我想讲的是内容，主要是跟性药研发方面，我觉得咱们今天这个主要一个会场是转化的医学。

我讲讲讲，像刚才我们国家国家教授讲的一样，咱讲的抗体。

那么宋宋教授可能讲的就是另外另外一方面的一个内容转转化转化。

那那么当然我们这个环节还有两个点评转老师，一个是包，一个是包括啊谢老师，还有一个包括增，还有一个和侯侯苏林老师啊，嗯所以我们这个环节呃，我们主要不计这样。

那下面我们宋宋任任有请。

好，谢谢陈主任，谢谢陈主任的介绍。

呃，我我提前上来了，因为为了节约时间，像我这种急性子的人，三年的疫情也没有改变我。

其实我进门之前，从昨天我就开始纠结，见到大家，我是应该表现出特别的热情，还是一般性的热情。

但是进场之前，我在讨论临床实验，就把这个故事略过去了。

所以在这里一并向大家问好一般性的热情的问号。

然后今天交给我的任务一个命题。

作文是关于呃是马教授，让我要讲关于临床研究和基础研究之间的一个桥接啊，所以我最终就选了这样的一个题目，呃，提升需要研发的一个内涵。

其实这是一个命题。

作文我们自己做的也并不好，只是在这里向大家汇报一下。

尤其是在讲这个之前，我觉得要特别特别的感谢所有的呃同道们。

因为刚才郭毅教授讲到了这么多临床实验，很多我们科都在做呃做任何一个临床研究。

无论是一期临床要讲，包括后面的三期等等，都是大家一起努力的结果啊，都是一个多中心，并不是我们我简单的就介绍一下吧。

过去的时候，我们科可能更多的是在。

呃，这个框里头的叫做临床研究，就是呃呃这部分的研究。

呃，因为那个时候接的更多的大概从二零零六年开始，我们科更多的接的就是全球的这种三期研究。

等能大家熟悉的很多啊这种呃弥漫大b里头维持治疗。

当年我们都参加过，包括像red零零幺n za story等等。

为什么那个年代可能参加这样的一些全球的临床研究。

很重要的一点是，希望我们的病人能早一点的能拿到这个药物用上这些药物。

所以二零零八年我去第一次参加二十会的时候，就领回来了三个这样的国际多中性的临床研究，通过这些研究，我觉得很多的是提升了我们自己团队在淋巴瘤的一些细节上的认知。

比如说频效入排标准等等等等，或者是你对它的一个认识。

那随后呢我们更多的因为大环境的影响，所以更多的国内的这些呃很多的企业开始全球的临创药药。

我们开始做，其实最早的时候，我们也是跟着石彦凯教授的团队是参加到了啊卢宪兵博士的希达伯安安研究究是我们最早做一个这样的创新药物。

随后呃更多的这些研究就比较多了。

大家熟悉的几个BDKH剂，包括PDD count t后来的RT等等。

我们是这样接过来去做的，因为当然越来越多，包括国内很多的嗯这种ABC药物务抗抗等等。

那再到后面的时候，包括括研研，包括括又回到了全球究什么？刚才说到的米迈迈大b啊，pola YX研究究我们通过这些研究，你还需要跟全球的同行们继续保持你这样的一个呃互动。

因为这个我觉得你才能够更多的了解全球一些药物研发的一个方向。

所以这是我们过去的时候，那做的更多现在仍然是做的比较多的那在这后面呢就是呃最近的一段时间以来，因为呃更多的一些包括研究热发起的研究，这里边体现了一个。

啊，你可能自己的一些呃想法等等去揉到里头去。

所以我们也在做这个嗯，再到后面的时候，就是我们这几年来可能更多的还要往前去走，往前去走，就是临床前的研究。

这里头就包括我们的一部分的申办方，他们再去报安d注册研究的时候，需要一部分啊动物的，包括像PDS模型的一些啊独立药效等等的一些一些这种数据。

所以我们也做接了一部分的这部分的工作。

这一部分最主要的还是因为呃实验室过去你的动物模型建的比较好，你过去做了很多的药物。

那么你这些药物耐药以后，比如说前一个BDKEH剂耐药，那后面的一些非共价结合的BDKH剂，就希望在里边展示它的疗效，而很多的一些第三方可能做不到的。

所以我们后来就做了这一部分，我觉得这一部分可能叫做基础和临床的一个桥接吧。

因为你用应用了一部分临床的一些数呃这些资源那。

随后呢就是我们在做的这个过程中，因为我们后面也有很多的啊这种双病专家，我们自己实验室的专家，以及包括跟我们合作的北大清华的一些团队，他们一边在做的过程中，一边啊都是非常聪明的。

尤其是最近这三年来回国的这些青年科学家，他们就在发明研发自己的一些药物。

所以前段时间我们的呃一个同事呃，一个合作专家啊，他也拿到了上千万的融资在做一个这个。

所以这是一个。

那今天下午还有有一位是北大化学院的呃专家，最后他也会讲到他自己在这份方面做的一些工作。

所以我觉着这就是临床和基础相结合，不一定是你这个团队，但是也会做到很多的这样的一些啊，当然了还有一部分就是呃呃关于这种。

在新药申请的过程中，因为现在国家也在啊说你可以用一些真实世界的数据啊，可能作为对照或者怎样的来支持这种上市啊，目前应该北肿。

因为我自己分管临床研究北肿可能是第一个把这部分真实世界的数据用来支持这种ID啊这种NDA申报的这样的一个呃中心。

我们现在已经有两款的这样的数据啊送到了FDA。

应该目前应该是说可以获批的。

所以淋巴瘤方面我们也在做这部分的工作。

下个星期可能就在讨论这件事情，这是我们医院牵头的呃呃，或者是主要参与的一些临床研究。

在中国的上市。

很多红色的这些是我们科来做的。

所以我们其实淋巴瘤在我们医院不是呃药物最多的，但是获批上市是比较多的，所以大家很熟悉了。

嗯，所以我觉得这十年来呃我们医院的临床研究的发展，其实就是体现了整个中国抗肿瘤药物的这样的一个研发的路程。

中国每年新批的啊药物啊。

啊，百分之七十是肿瘤啊，百分之七十里头呃，差不多有百分之七十啊是在北肿，有一部分的人工作吧，包括像细胞治疗等等。

所以我自己觉着呃在做临床研究的过程中，你也要早一点的去介入，这个我觉得也应该叫做临床研究和基础一项结合。

刚才也就提到了，比如说除了CDX模型，其实PDX模型也非常的重要，它能够帮助你更早的去认识一药物物，它为它该该往哪个方向去啊？比如说前段时间有一个药物啊，卖的跟国外春line的和和和一协议价非常的高啊，大概是七亿美金。

其实这个药物在做之前的时候啊，申脉方是不知道它往哪个方向去的啊，因为它跟国外的那个产品没有完全的不是完全的相关性，并非和ECT two的突变啊是完全一致的。

所以我们在这个过程中应该是争治了痕几好几年啊，最后呢他们希望往另外一个瘤肿里去啊，像弥巴大病的一个亚型。

而而且另外一个药物去结合，我觉得那个是呃这种联合是错误的。

所以最终啊我们只好用PDX模型进行了一个验证。

那两个药物我说那好吧，我给你你自己去做，最终选择了放弃了那个亚型，我们做了另外一个啊，这现在的这个亚型，包括其他的。

所以最终这个产品包括还交给了我们骨软科做了一部分的工作。

所以这数据就非常的好啊，这也是为什么后来啊能够拿到那么良好的一个数据，估计有可能啊是在我们现在做的这个注册研究里头，可能全球是最早的能够啊拿到一个适验症的，或者是唯一的一个。

所以这个我觉着啊这就临床前的研究来指导你后面的研究。

这在过去我们在做临床研究的过程中是从来没发生过的。

过去我们都是跟着全球它设计好了方案，你就只能跟着走入排标准，你都没有啊，这种能力去改变它，这是很重要的一个，我觉得改变吧。

那另外就是在一期的研究的过程中，你。

可能啊也是要更早的去介入。

当然这个跟今天的基础研究啊还是不太一样的。

因为你在设计的过程中，可能啊要注重你的这种安全性的问题。

因为它毕竟是一个剂量爬步安全性就非常的重要。

那另外就是到了二期研究的时候啊，数量和质量需要病啊、病重。

我觉得这是最主要的啊，这是我们医院啊在做这三年的疫情里头，为什么我们医院的临床研究基本上没有受过影响啊，很重要的，包括我们科很重要的一点，就是我们几乎全部都是啊远程监察里里的啊这种信息化建设。

这在疫情之前我们就做了很多工作。

所以疫情来了的时候瞬间就投入，这也是为什么能够保证医院里在这方面做的好。

另外就是指控啊，包括FFDA在这中间的三年里头也核查了我们医院三次啊，除了最早的我们出海的那个产品，用这里头就是包括了我们自己内部的一个大数据的这样的一个指控塞。

所以你才能够完。

当然还有我们i研究，因为我觉得IT研究在这里边，就包括了你的安全性，你和医保的这种红线啊，你怎么样的才能不越过去？那另外就是根据这个IT研究，你的方法学能不能确保你的质量非常重要的一点。

就是现在的细胞治疗基因治疗啊，肿瘤疫苗都是要先经过国家卫健委科教司那边的IT研究，然后你才能拿着在人体的数据去报国家卫监局的ID研究。

所以这个过程也是为种啊，也是在北京可能是最早我们把这部分的梳理清楚。

所以我们现在也在接着这一部分的细胞治疗基因治疗的这一部分的工作，这是IT研究的过程。

那最后今天因为要说桥接嘛，所以还是要落到啊最后的基础研究。

这一部分就是刚才提到的啊，基础研究更多的啊，是啊，我只能去讲我们，因为在我们医院里做的非常好的，应该是沈林教授的他们的团队啊，包括像郭军教授的团队，我们自己是因为有一个自己的实验室，但是我们也有。

这种合作的实验室，合作的实验室，很多都是在啊北大北大医学部，或者是清华，甚至是国家纳米中心等等。

那另外就是还有我们的商品的专家。

所以啊他们都是很多都是啊整个疫情进间过回来的，甚至是疫情前啊再回来。

所以更多的是这样的一些结合啊，这是我们的一个科研的一个队伍的建设。

啊，在这个过程中，我觉得很重要的一点就是啊你要知道你自己去做一个纯功能的研究。

可能你很漫长的一个过程。

但是你很重要的就是你自己是围绕着一些临床的一些数据和标本的。

所以在一边在做的过程中，比如说我们的病人在耐药进展的过程中，你就可以啊去建立你的一个模式。

比如说类器官或者是PDX模型，通过这样的一个过程。

那么每个啊你我我我们有一个这样的一个啊就是这种呃这种合作的一个模式，就是说我们一直都会有这种journal club或者是其他的你所以啊。

呃，甚至我自己的微信群，我告诉他，最近我在做一个什么研究，这个研究是往哪个方向去的。

我觉着未来可能这个药物应该往哪个方向，哪个淋巴瘤压型，而且我觉得它有可能会和谁去组合，为未来的二期研究可能做一个准备。

在这个过程中，我们就可能会一边做一边往前去推动。

然后我们的基础实验室就已经开始去做了，基本就是这样的一个过程。

所以我觉得这一点是非常的重要吧。

啊，因为我们自己的其实实验室的空间并不大。

但是呃因为散布在各个地方，但是你很好的一点就是你有一个强大的北大和呃这样的一个团队或北医的一个呃平台。

所以你可以在里边拿到很多的一些东西，包括你的生物信息分析我们自己啊，比如说刚才提到的全基因组的啊这种啊这种外星子的检测，或者是呃NGS的检测等等啊，可能大家拿到的报告是二百个基因或者四百个基因。

实际上我们拿到的是。

最原始的上万个的啊这种数据会把它放在一起进行。

包括你自己的pt CT啊、核磁CT啊、超声，包括你临床的数据，包括你的生物样本库，你可以把它放在一起。

然后最后的时候你可以去分析。

前段时间河北的一个通道啊，孙老师我想要你一标标数据啊，我说你都不用做，因为我都做完了，你就拿着这个数据去分析就行了啊，因为里边有上万的这样的一些数据啊，这样的一些基因的数据，不需要再去分析了啊，你直接因为和临床的数据也是整合在一起的。

你只要去拿了去你自己啊，甚至你不需要去找别人。

因为我们自己有生物信息学的专家，他们去会进行一个分析啊，这就是我觉得呃现在就是你把它整合在一起去做，你可能会出一些啊这个这是我们的一个呃平台吧。

应该是刚才出到说到的我们一些临床的数据啊，然后就是生物样本库没上生物样本库应该是全国啊第一个呃达标，而且是啊。

引领的这样的一个肾物样本库。

那另外就是我们的一个动物模型的平台。

因为你不需要自己去建，你可以把这标本啊送到我们的动物实验室去，他们自己会帮着你去建立这个，所以成功率就要显得比原来更高一些。

要不然你自己可能没有那么的熟悉啊，我觉得这个动物模型非常的重要。

因为我们不少的这些研究都是通过这样的模型型才举举那个例例啊，包括还有其他的一些啊数据啊等等，都是通过这样的一个模模型建建立的。

啊，所以这是我们啊大概基本所所有淋淋巴瘤亚亚型，还有很多的一耐耐药的。

比如说PDY耐药的RT耐药的BDK啊，共架结合的BDK耐耐药的等等。

很多我们都会把它在做成一个模型放在那里。

然后这样的话，你后面啊再拿到一些新的药物，再去做的时候就很方便一些啊，这是我们的一个呃这样的一个情况。

所以我们现在的动物模型啊应该是横向课题比较多，纵向课题当然也会支持。

是另外就是刚才也提到了啊，我们这三年里大概三年多一点的时间啊，给三个这样的呃这种申报。

呃，这种ID注册的啊这种申办方啊提供了这样的一些数据，用来做ID的申报啊，这是我觉得非常重要吧。

因为给了他更多的一些信心。

之前他们可能找的第三方啊，后来人家说我做到这儿就结束了啊，淋巴瘤不是我感兴趣的。

但是我告诉你，你这个药物应该往淋巴淋巴瘤去你去备诊做就行了。

所以这是我们后面做的一部分的一些工作。

啊，这是呃关于这个生物样本库啊，刚才也提到了我们自己呃，基本上是啊呃很多应该呃蔡晶晶教授啊，之前做NKT的时候啊，要的那些呃标本应该也是从我们这儿拿了一百多。

一般就是治疗前的治疗中的和频效的结合着你的频效的一些资料啊，以及包括治疗后的，还有长期随访的，你可以把它整合在一起放在这样本库。

因为我们的样本库是有一个全院的统一管理。

这样一来的话，你就会省下你自己很多的一些管理不规范的一些情况。

所以这个我觉得是非常重要的吧，用多个维度啊多种的这样的一个方方式，把你的这些啊标本整合在一起。

因为生物样本库也是在我这个地方啊，最后说一下我们的一个呃队列吧啊，因为这个其实并不是并非是这是我们的一个样本库的一个管理啊，关于呃队列的数据队列的数据里边啊，其实我们呃自己是有一个科研病例。

因为这个科研病例啊，因为大家最最头疼的就是这个病人来了以后，我有一个病例，结果你会发现分期也不准，然后各种检查也没有乳酸脱青酶没有或者贝塔a维球蛋白没有，或者等等，你会少去了很多的一些东。

东西啊等着过了呃几个月或者一年以后你才录的时候，你会发现你是缺了很多的一些数据的。

所以在若干年前，大概五六年前的时候，我们就建了一个这样的呃信息中心，帮着我们建立这么一个呃科研病例数据。

所以啊今天的病人录进呃进来以后，明天在出院之前的时候，我就要把它导到里头去欠缺了哪些，还是来得及去现补的啊，这就是你的啊数据库就会比较齐全啊，所以这是我们要呃呃呃比较重要的一个。

我觉得正是因为这个呃病例的一个管理，你不需要自己的二次录入，所以就不存在你的数据啊，有一个录入错误的问题。

还有一个就是你就不用担心你的数据会啊漏的或者欠缺的这样一来为你将来有一天去你自己分析一些啊数据啊这种呃产生一些数据或者文章比较重要。

很重要的一点是啊，比如说用来支持这种真实病例的啊数据用来。

支持这种NDA的申报的时候啊，你就不用担心你的数据里头漏了多少。

所以我们自己去支持NDA申报的时候，从真实世界的数据里头挖掘。

第一，你要保证你的治疗规范。

第二，你的数据比较齐全，因为我不需要录入，我们都是啊有一个专门的系统，从里头抓取，你能抓取到百分之八九十的数据。

最后呢再有一些，比如说这次忘了写频效，等等，你再去补录啊，这种就可以了。

所以这个才能够更真实的来支持这种NDA的申报，这是我觉得很重要的一点啊，这也是为什么啊？后来我们有一个这样的数据库，这个标准数据库，很多的是根据呃北京市给我们的要求，我们把淋巴瘤和肺癌，还有其他的一个就是临床研究的一个标准数据库来建啊，所以这是我们科米兰来做的这样的一部分工作。

啊，这是因为你把所有的这些数据都纳入在一起去为啊所以你后面的时候你才能够去做这件事情啊，因为这个也出了啊，也也有两个这样的一个专利。

啊，再次的表示感谢，我就简单的把我的任务完成了，谢谢嗯。

啊，谢谢宋主任啊，我觉得几年不见了，我觉得这个工作在家住道，我觉得宋任他们这个科啊，我可知道从刚开始啊，一点点做起来十几年了，将近快二十万做做今天做的这么大，我觉得真是我。

因为我们很羡慕，也比较祝贺啊，刚才啊有一个对宋主任介绍啊，我想还有点缺憾，补充一下。

因为我我我以为以其他的什么学术认知啊，成果大家都很了解，都不需要介绍。

但是呢，我刚看了宋主任，现在是我们呃，百大肿瘤院，现在是副院长了，对吧？几年不见，我觉得这个个比如祝贺啊，说明我们宋主任虽然很年轻，我觉得他的高尚的这个人格卓越的工作，最终赢得了我们组织的认可。

啊，比如说祝贺，那么谢谢。

不年轻了，来之前刚染了头孢，在年轻，在我们面前的，你永远是年轻的吧。

那么呃现在这我们这个环节还非常非常好，还有两位非常对吧？非常有名的这个老师作作为点评啊，一位是我们的包老师，对吧？一位是我们的侯老师，对吧？啊，简历打一下。

啊，这是啊对啊，包老师是我们吉林省肿瘤医院。

那么他们当然也有在行业也有很高的认可度，我就不一一介绍了，下面他的都有啊。

那么何老师也是，你看那么学术认知很多，那就是多的，就这么这都是这个，这说明这个社会认可度高，那说明他个人他对吧？那么个人这个各方各方面综合素综合实力强，对吧？那么下面就请两位老师给我们宋主任，对吧？做呃，点评也可以，或者你们有什么问题也那但因为他在这方面，刚才他一句话说，他那个中心呃工作基本上代表咱们国家你马这个新药研发的一个基本状态，对吧？这句话是名副其实对吧？。

好的，谢谢谢谢。

本院长的介绍啊，也非常感谢大会的邀请。

然后现在就不说了嘛，开会的时候就不说太多的感谢了哈。

因为我确实也跟因为跟北总我们离得也比较近，所以呢也是呃也看到他们做的很多的一个工作。

其实我们自己呢也在做相相应的做一些。

但是我觉得我们差距特别的多。

所以我有一些可能比较具体的问题。

想问一下这个宋老师啊，就是其实我们也在做生物样本库，我们大概十年前就开始在做。

然是呢我觉得我们医院的虽然我们标本留了很多，但是我觉得我们生物样本库利用率不是太高，不是太高的一个原因呢，一个是可能我们没有那么多的临床研究。

另外一个呢，我觉得特别困扰我们的问题，然后我们的标本的这个质量，然后呢，怎么样去留。

那么我们也曾经尝试着留肿瘤的标本，然后我们尝试留留旁组组织后，我们们时样我们。

我们是需要外科或者是辅助的科室，比如说CT呀或者彩超去给我们取标本。

那么在取标本的过程当中，就是怎么样去指控，就是能不能够达到我们需要的这个要求。

其实这个就是我不知道您的中心是怎么样去做的，这个是一个问题啊，就是另外一个问题呢，就关于这个动物模型PDX模型。

我想问一下，您是在自己的科里做，还是拿出去做？因为我觉得这个依然还涉及到这个标本的留取。

我曾经跟他们呃，因为我们那有有竞合作，但是们当时我们也在想合作，但是我觉得可能我们切过去的标本，后来就石沉大海。

后来这这件事情对我们来说也不了了之，在我们医院做可能也存在一定的一个问题。

那么再有一个呢，就是关于您的这个大数据，其实我们医院现在也有这个数据。

那么大数据当中呢怎么样去用，因为我们可能相对胃癌做的好一点儿，但是。

淋巴瘤的这个大数据，像您说的这种科研的病例。

那么在这个大数据当中，它是是怎么去衔接的，这有点可能有点太具体了哈。

就是请请那个宋老师，就是因为我们能听懂的那个或者我们回去能很快落的这个方式，呃，帮帮我梳理梳理吧。

谢谢宋老师。

哎呀，呃我不一定能讲的。

那么具体先说取材和这个样本吧，我们是一个就是我觉得取材的医生非常的重要。

比如说我们医院很多都是我们骨卵科的大夫来取，他们都非常的敬业。

帮我们取完了以后他会追踪的。

今天他摸了这个淋巴结取完了，然后他会自己去问病理科，我取的材，然后这个淋巴结对不对啊，是不是你想要的那个淋巴结，正是因为这样，所以后来我们的淋巴结的取材就非常的好。

那么另外就是超声CT引导下的穿刺包这种粗症穿刺啊，包括还有呃其他的一些这种呃淋呃这种。

这种呃标本的取材啊，包括内镜下的，我觉得都是要不必不断的去沟通，你才能够取得更好。

甚至比如说内镜，然后呃就是呃疫情刚来的时候有一个北肿，说是我们科做的呃自己内部做的，其中就专门请了内镜的老师来讲，在呃胃镜下你去取的时候，你该先取哪个点，后取哪个点，因为你取的顺序错了的时候，你一针下去，下面那个点是上面全是血，你就什么都取不到了。

所以我觉得这个沟通是非常的重要吧，呃，这是第一个。

第二个就是你自己科室得有人管。

所以我们自己科里头是专门有两个人天天盯着的。

他的工作就是去呃跟着外科医生去取标本，所以能及时的拿回来，及时的去做PDX模型，及时的处理才行。

否则的话你可能就这些标本就白取了。

然后当然管理是有一部分你要及时的处理啊，比如说外周血也是一样的，及时要把它分离啊处理提取等等这些我觉得是要一套流程。

去做。

第二个是关于p改PDX模型。

过去的时候，最早实话实说是百济他们。

因为他们最早的时候不是在做BTK制剂，他们最早是做PDX模型，所以全部都是跟我们医院外科和内科在合作的，所以顺便也帮着我们一起在合作的，所以成功率不是很高。

所以我问了王路华教授，为什么你的成功率那么高？我的成功率不高，他就给了我建议，回头我们就跟百济去沟通，然后又改进，所以成功率要高了一些。

但是也因为后来遇到了这种啊人类遗传的问题等等这种管理。

所以PDX模型一般来说是要求啊是要在医院里头去做的。

所以我们最后呃决定还是在我们医院的动物房里去做。

那么你做完了以后，到了二代，后续的时候，你再去应用的时候，可以去拿出医院去做的。

否则的话这个是有风险的。

所以我们都是在医院里的动物室里头，哪怕半夜里你取了来，也都是在我们这自自己去报报，做做成成功率也会比较高一些。

对，第三。

这个是关于大数据的这些啊，这里头就是啊包括一些临床的数据。

然后这个但是更多的还有包括你的嗯这种，比如说二代基因测序，我可能会拿到了上万个的这样的一个数据放在里头，然后在我们这里边啊，包括还有影像拍TCT等等。

所以你在写文章，在整理数据的时候，你就可能会得到一些更多的东西把它纳入进去。

我们我刚才看到我们后面有一个博后啊，他可能后面的文章里头就会用到这些。

对，我觉着这个就是你自己从不同的角度，比如说滤胞系淋巴瘤，我自己的博士啊研究生现在做的就是他需要拍TCT。

然后这些呃二代基因测序的很多的数据加上临床的数据，这样他这个大论文才会写得更加饱满一些。

谢谢宋老师，嗯，请嗯。

嗯，首先还是要谢谢朱军教授马军教授嗯的嗯邀请同事呢举办了这么一个好的会议。

嗯，刚才呢要谢谢陈陈教授啊的热情的介绍。

嗯，宋宋院长嗯，现在宋院长嗯，他现在呢给做了报告了，特别的好。

嗯，我呢就是说呢除了学习到他的东西呢，我就我切契合到我们自己的工作中呢，我觉得有一个困惑啊，就说宋院长已经刚才讲到绍，其实我们这个搞淋巴瘤的那个呃咱们同行呢都知道在肿瘤里边呢，淋巴瘤是个小肿瘤哈，其他的样本量呢不是特别太大的。

但是在血液里边呢，也就是一个分支吧。

嗯，所以呢宋院长能把八万多份病例，我看啊样本能呃到了这个程度呢是相当了不起的。

这也是跟他呃这个多年的工作积累，也是这个呃很好的一个思维，很有有关系的。

我我们现在也做这块。

方面的工作，包括这个样本库的建呃建立也是十也做了十几年的工作吧。

但是我们工作了没做的这么好啊，那么有个工作有一个方面呢，我就是困惑呢，不光要有硬件说我我有这个样本标本库的呃实验室这各方面。

同时呢还有觉得需要一个就是软件呃，软件的管理和这个科研。

刚才宋院长提到就是必须有一部分科研人员。

所以我就想请教呃宋院长这个你们的这个管理的人员呢，是就是说专门的专职的呢，还是比如说咱们的医生呃呃龙着龙转的去去笼着这个岗去这个哲作这方面的工作啊。

还有呢软件呢，你就说一些软件，咱们管理的情况下，是说自己去开发一些软件呢，就是还是跟那个相关的这个科呃，就是研究室啊，他们一起来协作起来了，呃，就把这工作就呃会做的更好啊，谢谢。

好，谢谢侯主任。

我觉得。

这个问题很实际，首先是关于样本库的一个呃软件的管理。

过去的时候是因为我们买个冰箱，它会啊你如果多花一点钱可以买到一个这个，这是最早的时候，我们做这个，实际上其实并不好用啊。

所以呢后来我接过来以后，我就直接把我们颗粒的数据啊，这周标本全部都纳入到了我们医院的生物样本库里头去，这样管理起来就比较方便一些。

啊，上周的时候，因为我们原来就是比较好的一管理呃系统。

那上周的时候，我们也拿到了北医的产融，呃，叫教融，结合国家教育呃国家科技部的一个特别大的四个多亿的一个项目里头。

呃，其中我们也申报了，其中跟我批了一个二百多万，将近三百万的一个软件，专门用来管理我们的生物样本库，包括我们淋巴瘤的这一部分，就在里头就纳入进去了。

这是关于样本的一个管理，它确实是需要一个非常好的一个软件或者系统进行管理。

这样才行，因为我们库里头大概有四十万以上，差不多四十万的样本。

啊，这不是关我们的，所以需要这个。

第二个就是我们样本库是有主任和副主任的啊，我们自己科里边。

因为这些标本的使用权在我们这边，所以我们科是有专人管理的，过去也不敢去说。

因为呃但是现在是我们科的米兰在负责啊，他自己本身是做生性性生性专家，也是留呃工位的专家，所以在各方面的管理上就会做的比较熟悉。

这是为什么那个刚才说到的这些大数据，因为我自己其实并不了解他就比较因为他自己是做生信的啊。

第三个，我觉得还得需要人去用吧，你光存着他是没有意义的。

过去我们实验室人员也不多，刚才你会看到了，其实用的不多，用的不多，就意味着是一个浪费就没有意义，没有产出是没有意义的，存了很多是没有用的。

这个生物样本库的这个情况，全国都存在同样的一个问题，包括协和他们自己也很痛苦这件事。

所以你必须要用那用，就是啊有热情的人，他愿意跟你去合作。

所以这是为什么我们医院。

招聘了这么多的双聘专家用，才是我觉得这个生意样本库存在的根本意义。

好，谢谢。

下面以后再跟那个李院长来再一起来协作啊。

好，谢谢啊，谢谢。

好，谢谢两位点评老师的这个精彩点评啊，那么因为时间关系，我想我们再次感谢我们宋主任宋院长啊，那个不要讲，也是我个开会交流。

我想如果时间不够有问题，像咱们下来还可以交流。

你像我们玉清教授，还有我们国外教授，都是我们国内优秀的这个临床研究很有经验的专家是吧？将来我们私下下可以沟通。

那么下面我想这个两位下面的那个新平老师，这个他讲座有两位主持，一位是杜新教授啊，这个很熟悉林教授，我们广东省人民医院那个老我们老主任，现在是现在是广东省人民医院，是中几乎我看就是终身教授的是吧？啊，当当当然也是我们中华医学会学院分会的委员啊，也在我们学医学领域里面有很高的认。

另外一个是董明教授啊，我还是第一次认为很荣幸。

嗯，是是是是这次会的地主啊，他是海南海南第二医学院，他这个学科主任啊，地主啊，是吧？那么那么具体的我就不介绍，下面讲的很清楚，我想两位都是请下面有请两位来主持好。

谢谢谢兄教授的这个很有趣，很诙谐的介绍哈。

他讲话的风格是这样啊，非常感谢这个很荣幸能够参加我们的cissical的会议。

像刚才宋院长说的，三年之后，我们依然这情依然在啊激情依然燃烧哈。

非常感谢刚才有听到两位教授的精彩的演讲。

那我们这一位呢我也很荣幸跟着我们董敏教授一起主持啊，我们非常的骄傲。

呃，不仅是我们的血液界的自信，也是我们民族自信哈，是我们这个鲁博士的自信，鲁博士团队的自信，是我们唯新的自信哈。

我们隆重的这个邀请这个鲁先生博士给我们介绍这个呃西达，其实就是西达本案研发的研发的一个民族篇章和未来篇章啊呃热烈欢迎鲁博士。

啊，谢谢董教授，谢谢呃呃杜教授的介绍啊，今天非常高兴有这个机会啊，能在这儿和咱们的临床专家交流一下啊，在这个啊治疗领域中一些基础的进展啊，对我们的啊这个临床的一些啊啊帮助。

啊，如果呃尤其是看看最近几年的话，那么这个是这个是这个啊最新的这个nature上就谈到了。

那么我们今天再来看肿瘤的发生发展，实际上是啊表观遗传跟遗传的一个共同啊作用的一个特点。

那么我们可以看到啊，过去我们认知的所有的这个啊致癌的因素，那么最后都转变为对表观遗传的这个因子的一些影响。

那么这些影响从这个DNA从蛋白从这个染色体的空间构象，那么最后它改变的是什么呢？它改变了我们肿瘤发生发展。

那么所有的生物学通道，所以这是一个非常广泛的一个重要的这个基底。

那么这个肌底啊发现了二十多年，但到了今天这个是CA的啊最新的一个综述。

其实我们可以看到那么很多的啊这个目前的这个治疗手段中，我们看到了那么化疗、放疗联合免疫联合靶向。

那么表观遗传的啊这个作用从DNA这个甲基化乙酰化到一些EZH二和这个这个ICH的突变。

那么产生的这个乙酰和甲基化的这个改变。

那么这药物已经成为联合制药中非常非常重要的啊一些手段。

那么当然在这这啊啊呃值得提一下。

那么当中就是这个ded迪罗斯坦，就是西达本案的国际通用。

那么么在这儿由过去由中国临床专家做了大量的临床探索。

那么对在这个文献中啊是呃得到了非常好的一个啊呃引用。

啊，那么其实表冠遗传啊，那么如果我们回顾一下，它实际上是这个啊骨髓干细胞分化啊过程中，那么淋巴细胞分化过程中非常重要。

一个生物学的一个机制。

那么无论是t细胞胞细胞，那么其实在这个个过过去十年中，其实我们开始看到了这个无论是这个b淋巴瘤和t淋巴瘤的这种恶性的增生啊，都出现了这个个主蛋白血异腺化酶，也就是HDAC的这种过表达，而这种过表达是选择性的，大概主要是这个我们称之为一类就是卡ass一一三三的过表达。

那么这个过表达，然后它涉及了所有的啊重要的这个啊肿瘤的发生发展的每一个过程啊，这个就是为什么我们知道我们今天这个这个b冠遗遗治疗在这个啊血液肿瘤这个淋巴瘤中的啊重要性。

那么同样是这个啊啊最近几年的结果，那么有更多的这个基础研究。

比如说那么啊我们知道刚才那个啊郭教授谈到了啊，这个尽管我们在啊淋巴瘤，它的克隆性是很强强，是实，实际上它的抑制性是存在，当然是不同于啊这个不同于这个啊过体瘤。

那我我们可以看到，比如我们在淋淋巴瘤中，我们出现了一类患者，广们们，比如MCC和BCL基因的过表达那种过表达在蒙西生物标志物，比如说猛西CD这种marker上，它不是一个统一的，说我们很难把它归成为一类。

但是如果我们从这个c mek和BCL的过表达和临床上，在急难治疗疗么？一个特点来看，说这是一个非常重要急需解决的一个问题。

那么啊很有意思。

那么当我们看见那么在这种啊有c密k过表的这个BB淋巴瘤中。

那么如果把这个HDS一和二把它敲出，那么肿瘤。

这个霍六小鼠的生存是非常非常好的。

那么当然好，如果不敲出，甚至它有变异，那么它的生存是很差的。

所以说这个证明呢啊这个表观遗传，尤其是聚乙酰化酶，那么与b淋巴瘤，尤其是这个i基NC泌核过表达的这个非常强大这个关系。

好，那么我们知道那么在这个呃生发这个中心低细胞中，我们存在一类啊非常重要的啊这个调控机制就是说乙酰化相关的啊这个啊转录调控这个呃因子EP三百或者这个CREBP这个结核蛋白。

那么它是对很多增强性赖因酸二十七号进这个二十七位的赖氨酸进行这个乙酰化。

但是同时由BCL六，那么通过招募共抑制转瘤因子和主蛋白去乙腺患泌栓，那么可以形成去乙酰化。

那么当这个这两个正向的发生突变的时候，我们的b淋巴瘤就出现，那么它的恶性程度更高。

那我们相关的一些，比如说抗原相关的基因，那么被关掉了。

那么这个时候我们可以知道，那如果我们把。

HDA三把它消除掉，那么我们看见了，那么就是淋巴瘤的这个生长的延缓。

那么如果我们使用HDAC的抑制剂，我们看见被抑制的基因重新打开。

那么这一系列都说明，那么去乙酰化酶HDAC从一到三啊起到了非常非常啊重要的这个啊啊作用。

那么同样这是一个也非常漂亮的实验。

那么如果把CREBP啊它的这个呃把它这个消除掉的话，那么它和BCL two的这种过表达，那么就会促进淋巴瘤的这个呃呃增生。

那么同时啊也看到了在这个过程就是CRBP的这个突变，它不光跟这个过表达BCL two，它本身也引起了c mic的这个过表达。

所以说其实我们就看到了我们有一类这个这个病理中看到了这个c mic的过表达BCL的过表达。

其实它的背后是跟乙酰化突变的机制是紧密相连。

那么可能这个就是跟使用去乙腺化病抑制剂未来对这类这种病人的治疗打下了一些这个初步的啊一个呃呃基础。

好，这个是咱们瑞金医院的啊赵维利教授做的一个工啊工作。

那么这个工作就是说啊把这个啊这个呃呃在PDX模型中，那么通过引入啊这个creb BP和EP三百的这个突变。

那么他们发现了这个突变，引发了一个通路large和这个CCL two和CSF这个轴的这个改变。

这个改变干了一个事儿。

那么就使得我们的固有的免疫，就是这个这个巨噬细胞的免疫力中的攻击，肿瘤的m一型变成了m二型。

那么使得这个b淋巴瘤的增长，那么这个时候啊，他们使用西道苯胺能够很好的对这一类的b淋巴瘤，那么有肿瘤啊，这个生长的抑制这个呃作用。

那么同时也是同样瑞金医院的这个研究组。

那么发现呢在这种啊这个首次治疗的弥漫大病的这个患者的这个呃样本中，他们进行RAC那个sequence的这个分析啊，另外一类转录因子，我们称之为AP one家族。

那么这个家族呢转录因子他的这种高表达，那么就与所谓的双表达压性，也就是说c mi和BCL啊two的过表达啊存在的一个相关关系。

那么这个相关关系同时与这个啊这类患者不良的预后有明显的这种关联。

那么它进行了一个初次的尝试，尝试。

在三十例例。

那么使用西他苯胺加上联合RTP用于啊这一类初质的啊老年的啊这类患者中，那么看到了啊相对啊不错的这个疗效。

而且同时看见了跟这个AP这个APE转录因子啊，这个升高通过联合使用能够降低同时消除他们的这种不良愈后的影响，所以给出了一个初步。

的一个提示在这个初步提示的基础上，那么瑞金医院的这个研究小组，那么就开展了一个探索性的二期。

那么就是使用西巴苯胺联合RTP去啊对老年啊常规化疗不耐受或高危的弥漫大病的患者。

那么进行了一个研究，在这个研究中啊，其中啊有一部分进入视疾病人，就具有c密CBCL to的这种高表达。

那么在这一类患啊这一类高表达的患者中，这种联合治疗能够将CR率提高到百分之百。

那么当然这个是个单臂实验，所以说只能跟历史对照相比。

那么它的两年的PFS和这个OS得到了一个明显的提升。

那么这样的研究工作，再加上华西啊华西学科的这个啊类似的研究工作，那么就促进了我们后来设计的这个随机双盲啊，这种啊这个严格的这个三期临床这个研究。

那么就是说西道苯胺，那么啊这个针对这个具有啊c mec和BCL to高表达的这一类的弥漫大病患者的啊这个啊随机双盲多中心的安慰剂对照的一个研究。

那么基本的设计，那么就是患者就是出自双表达的这么一类啊。

这个弥漫大病病人，那么首先是西巴苯胺和这个RTP联用啊联合治疗六个周期。

那么然后这个时候我们去观察他的这个啊这个CRR率，就是全这个呃呃全部缓检率。

那么啊达到缓解的病人，那么继续使用西巴苯胺进行维持治疗二十四周。

那么最后去观察它的这个啊这个EFS就是呃和总体生存，那么认为非常激动人心啊，那么在大概两星星期还是三个星期前，这个实验仍然处于于双状状。

那那是我们设计这个中期分析。

那么独立委员会啊IDMC委员会在大概三周前啊，在这个独立进行数据判断的过后，那么认为这个实验已经达到了对于次要啊这个CRR率和EFS这个个啊预预方案所设定的目标。

所以说独立委员会建议，我们应该尽快实交，有条件丧市。

申请。

所以说我们知道这个弥漫大病作为这个啊这个啊这个RTP作为弥漫大病的这么一个经典的治疗。

在过去二十年中建立了非常好的患者的这种啊受益。

那么啊当然尽管还有一些不足，那么这一次通过这个临床专家的这个集体的努力，那么我们达到了这么一个啊非常重要的一个啊里程碑。

所以说我们也希望这个结果能够尽快的去啊公布。

那么刚才我们谈到了，其实是在在这个啊b淋巴瘤中的这个啊过程中，这个表冠遗传跟它的这种啊啊基本的科学关系。

其实表观遗传还有一个非常作用，它是对肿瘤微患境中的免疫耐受进行重新的调节。

那么这个是啊最近几年那么啊啊大家总结的，那么就是说所有的肿瘤这个免疫治疗，那么无论是淋巴瘤还是实体瘤，其实我们都会面对一些特殊的分型和情况。

那么最后由于患者啊，由于患者。

处于是冷肿瘤，那么或者患者出现了免疫疫耐，或者是患者不能产产足足够的免疫记忆。

那么这些免疫治疗终终都会失败，那么失败过后怎么办？那么这是nature review的一个文章。

那么这个文章就谈到了，通过表肝栓调控，能够联合不同的治疗。

最后啊对于不同的这种耐受能够有很好的治疗。

那么在这儿啊啊啊有一个非常漂亮的这工作来自于这个啊中肿啊，肿瘤医院的石元凯啊教授。

那么这个。

这个工作。

好，这个工作是把这个NKT淋巴瘤和人胆PD旺啊，敲入到这个啊螺鼠中。

那么建立这个免疫啊原性的这个抗肿瘤模型。

那么这个时候它使用PD旺联合西塔板胺和PD旺联合另外一类罗米地星。

那么进行治疗，因为罗米地心是在美国批准用于t淋巴瘤的，它是一个HDAC的全抑制剂。

所以这是第一个通过动物模型非常漂亮的证明。

那么西塔板胺是选择性抑制剂，这么这种联合效果那么得得出来的结论是不一样的。

那么比如说这种联合使得这个西塔板胺联合PD旺使得interf ragama整个信号通路被很很好的上调，但是罗米地心没有上调。

那么这个其实解释了为什么在临床的疗效观察？那么西塔靶的疗效是完全不同于痊抑制剂的。

那么另一个西塔靶在实体瘤已经显示出初步的疗效。

那么这个就证明了选择性抑制剂在肿瘤中治疗中更多的这个应用。

那么在这个同时啊，这个是钟总黄慧强教授做的一个探索。

就是呃这个西特板联合PD one用于这个耐肾和复发的这种啊晚期的NKT。

那么这个结果啊应该说很很漂亮，那么获得了很高比例的CR率，而且它的持续时间非常非常长。

那么同样在三零一的这个韩主任，那他们进行了一个很经典的实验。

因为我们知道赫奇基质淋巴瘤相对治疗起来反应很好。

那么尤其是通过地西他汀啊，加上这个PDE，那么治疗，那么赫解精质淋巴瘤获得了很好的这个缓解。

但是患者没有意外的，仍然会出现复发，复发后怎么办？那么啊那么这个探索就是复发后，那在原原方案中继续联合西巴苯胺。

那么这个时候我们可以看到，那么针对于这个患者，已经对地西他汀和PD旺耐药的这些患者。

那么联合西巴苯胺后，我们出现了非常高的这个缓解率达到了九十七啊，那么CR率可以再一次达到四十五。

所以说这么一块其实就证明了这个表冠阴栓在复发转移耐受中的啊一些基础作用。

那么这就谈到的免密肿瘤。

那么最后一个非常简单，因为ML的治疗是非常非常的成熟。

那么啊往往西药都是在这个白血病。

出现那么近几年我们知道那么针对BCL two的这个呃啊一级的出现，那么就是。

啊，这个维奈克拉，那么就是BCL two的这个抑制剂。

那么通过克服细胞这个凋亡的阻碍，能够使得白血病的这个治疗进一步啊这个延伸。

那我们浙大啊大这个啊研究组啊非常漂亮的这个通过体外的筛选，就发现在这个这个呃药物筛选模型中。

那么在特定的这个m的这个细胞种瘤中，那么西沙板胺联合BCL two的抑制剂能够让这些啊白血病细胞啊对抗肿瘤的抗抗白血病细胞的这个效应得到更好的这个啊显示。

那么他们设计的一个二期临床试验，那么就针对啊。

啊，在这个实验中，他们看到了非常明确，那么与。

与这个细胞睾亡相关的这个蛋白，通过这么一个联合方案能够。

极大的促进啊这些蛋白的这个降解。

那么这个客观上就能使得这些患者对于各种治疗、化疗等等，他不再进行抵抗耐受。

那么在动物实验中也非常漂亮的证明了。

接着啊在他们的二期临床实验中，通过两个周期。

那么对于这些复发难治的啊，这类白血病人，通过这个VCA的这个联合方案，我们看到了二十八年后，他的CR率。

那么二两个周期后，它的CR率达到更高。

所以说啊，那么就是证明表观遗传在联合不同方案。

针对不同病理特点，那许是分子病理特点呢，在这些不同病人中可能有更多值得这个探索的啊这个探索的这个空间和机会啊，那么后面呢就是简单，那么吸导板，我们刚才我们现在这个针对弥漫大病这么啊新的这个上市正合提交。

那么同时联合PD旺症肺癌的一线，二线的二期，我们的进行，那么我们的这个效融呢也。

这个针对肿瘤微环境啊的一个药物，目前在小细胞肺癌和肺啊和这个卵巢已经在注册三期，同时在肝癌这个呃三阴性啊、乳腺癌、恶性瘤瘤、胰腺癌都在进行这个啊推进。

当然我们的这个呃这个呃jack三抑制剂，我们也在尝试在t津大学的一些未未的这个呃拓展啊，也非常高兴。

那么西达本癌据去年有两个适应症，在日本获批上市。

那么目前在台湾地区乳腺癌也获批上市。

那么同时在这个全球十七个国家啊用于这个联合levo用于黑色素瘤，它的一线正在呃三期正在这个呃进行中。

那么最后啊呃一张片子实际上是今年一月三十一号。

在这个呃自然生物技术上，由这个牛津大学的一个呃这个呃这个牛津大牛津大学supermani实验室发表了一个一个全新的一个技术。

那么技术是干什么呢？。

他是去研究，就说蛋白质和DNA是怎么样在具体的位点相互这个呃作用。

那么啊根据它的特定位点的作用，那么怎么去影响这个药物的作用？那么在这个文章中啊，非常巧他用了五个主蛋白去异腺化酶啊，有四个是来自于美国啊，他们不具有选择性，只有西达苯胺具有选择性。

好，他发现了一个结果。

就是说啊当去研究阿霉素是如何影响这个DNA和这个蛋白质相互作用的时候，那么西巴苯胺显著上调了阿霉素与DNA的结合的这个总量，这是一个特征，而且还创造了一些新的这个阿霉素与DNA的结合位点。

那么这样使得阿霉素对于肿瘤DNA在复制过程的破坏达到最大程度。

实际上我们可以理解为这就变成一种化学征病作用。

好，那么这个其实也可能部分解释了西巴苯胺联合r差。

啊，产生了更强的疗效的一个机制。

所以这个其实就是回答了，就是说过去啊，那么很多我们的这个专家说西塔板胺到底怎么去影响主蛋白或者肿瘤，其他蛋白的这个胰腺化是在什么具体胃炎，说这篇文章是非常漂亮的，结识呢啊这么一个呃特征，当然更为重要意义的。

那么就说作为表观调控抑制剂，它对基因的影响其实有很多领域我们仍然未知。

因为暴露的新这些新位点，那么它都意味着可能对肿瘤在不同调控的影响。

那么我们希望那么这一研研究果未未响，会促进更多的。

就像这个啊几年前，当西达板胺从第一次证明在血这个外周体中得到了啊比美国批准的药物更好的疗效中。

那么这个美国的这个学术专刊把西塔板作为封面啊学习。

那么当西达板胺在乳腺适应症获批的时候，这个是表观遗传领域。

全球第一个证明在实体。

六、有效的时候，那么纽约刀和自然杂志同期评论。

好，我们希望未来更多通过我们本土科学家的基础研究，通过我们临床专家大量的严谨的、随机双盲的对照研究，我们能够探索出更多表冠遗传，对肿瘤的适应，呃，更多的这个治疗的方法。

好，更好的联合这个用药，使得患者的这个啊整个的这个患者治疗的长期生存能够得到显著的改善。

好，谢谢大家。

嗯，应该说很荣幸能够作为海南的地主在这里，呃，欢迎大家也很感谢。

呃，CSCO能在疫情结束后，在海南的最美时光里举办这样的呃学术盛宴，我更开心和我们久违的杜鑫老师坐在一起，我这是第二次听呃鲁博士给我们讲课啊，一如既往的精彩，而且让我们觉得有很深的民族自豪感啊，总结的话，各位听的都就是关于这个学术，大家听的比我还多，我就不多啰嗦了，接着就进入了讨论环节。

我们本次请到的讨论嘉宾是杨海燕教授啊杨海燕教授是中国科学院大学附属肿瘤医院的淋巴瘤科主任主任、医师博士硕导，但CSCO、中国坎癌联盟呃，委员会的委员，有很多的呃国内和省内的兼职。

我这请杨海燕教授啊，谢谢谢谢两位主持的一个介。

非常荣幸，我就觉得挺惶恐的。

这个跟陈陈教授讲的一样，怎么这个点评怎么会安排一个人啊？不太太好意思，有点惶恐。

那么再次啊听到这个刘教授讲的非常精彩的一个讲座啊，再次系统的复习了整个表冠的一个机制。

在血液肿瘤在肿瘤的一个啊研究进展啊，那么包括国内各个中心做了优秀的工作啊，那就是我呃对西大板癌特别有感情啊，因为当时西大板癌上市了，是我们中是我们呃医院独立淋巴瘤科的日子。

当时蛇舍佘总也在啊，就是我们那个时候也参加了那个西大板胺的上市研究，我印象很深。

当时有一个患者，四期的四期的外周替用了以后，肝功能突然很差。

但是这个人只用了两个疗程，但是后来很奇怪，他一直塞压到现在，一直塞压到现在还在随访。

我觉得很奇怪，当时觉得比较特别，神奇，给我的印象是后来的话就是随着整个淋巴瘤的学科的一个发展吧。

然后对血管免疫母的一些机制，特别。

表观的一些机制。

到后来我们去年的一个就是血管免膜的一个自己的一个就RL己的方案，就是CD二零加西胆苯加雷纳毒胺。

那么我们去年h血报道了poster，到后来我们现在的一个方向是双大基淋巴瘤。

那我们在双大肌淋巴瘤当中发现特别有意思的一个现象。

就是啊我们把它总结了一下，因为就发了一个GHO的一个综述，发现他有两个亚型就BCR two跟BCR six这样的一个牙型不一样，虽然都有make基因的异味，特别发现在这个BCR two牙型当中，它可能更多的表观的一个上调。

但是在BCI six牙型里面是表观的一个下调。

那么我们有一例病人特别有意思，就BCIT牙型。

当时我觉得很奇怪，不知道为什么今天听了您的课，我觉得学习到很多，他是这样子的，它是BCR two和make基因异味的双打g的一个一个没有什年患者女性多腺治疗以后，卡t失败CC失败一BC形，没有任任的新药，没有什么么pola，什么都没有ADC什么都没有。

这个人。

当时我们实在是没有办法去姑息了，给了他一个什么呢？c大巴a没了一个BT。

k伊布替尼再加了一个CD二零。

我当时认为这个人没有任何意义，特别奇怪，用了大概一年左右，塞氧完全缓解做了pet CT，然后持续到一年多到一两年的c亚嗯，一直到去年是感染了新冠新冠以后，他就一直没有转呃转阴。

然后到了前两天，他现的就是他觉得个牙型疾病再一次复发，但是我不是很清楚整个一个过程为什么会塞氧？他说他一直在吃细大板，那我看他看了一下他的那个亚型BCL two，他这个表冠是上调的。

所以我在想对于这个c make的这个表达来讲，BCL two哑型里面可能持好的这个作纹机制。

可能我学习到很多啊，然后呢就是呃非常恭喜您的工作哈，就是这个三期临床在双表达的一个非常好的一个工作。

就是想请教一下，就是呃就是未来哈您觉得在临床的过程当中，特别是我对于难治复发的这些淋巴瘤来讲，特别像弥漫大病。

我们知道啊一线解决百分之六十的问题。

但是还会有一些难治复发，里面一直在思索有免疫的问题，有表观的问题，甚至有其他通路的问题。

那就是说既然做了这么好的三期研究，就说有没有一些啊临床比较未来哈，就临床医生用的比较好的生物的靶点。

比如说您说的一批三百等等，是不是需要通过这些靶点来决定我需需不需要再样这样用的这样的药物，这是第一点。

第二点就是说我看到您的这个三期研究里面，就说它是维持了二十四周哈。

那我不是很清楚为什么设设定二十四周半年这样的一个维持啊，一般来讲是不是一年哈或者怎么样，情况不太清楚，谢谢。

嗯，谢谢杨教授，这个啊问了两个非常好的问题啊啊啊，今天我从来时间有限，我就这两个问题对我来讲，我认为可能是一个问题。

是一个什么问题？就是我们当肿瘤中普遍会出现一项生命c啊BCL two的这种过表达。

其实这些这些基因都是我们细胞必备的，是正常的。

那么只有过表达或者出现重排，出现这个这个突变的话，我们会因出现一些啊大量的新的蛋白，超出了我们免疫系统可以忍耐，或者我们出现了一些突变蛋白带来的新的抗原性。

所以说往往出现这个的时候，其实我们可以看到其他胆癌的表现更好。

那么其实也是这类病人，如果采用PD one CDO four的治疗，也可能是很好好那么好。

那么这句话背后的意思其实表示的就是说啊那么西巴苯胺他不同于其他这个h蛋的话，是因为它的选择性，它能够这个这个初始化NK和CD八t细胞的对抗原的免疫反应，这个是非常重要，那么或者有细胞细够够的。

那么为什么在吃很少的时候，那么个别的患者就可以长期复发。

那么我就想到了，当年我记得这个呃周建峰教授还在的时候，我去跟他交流，我们讨论免疫就讨论一个事儿，就是说卡t细胞因为他非常热，同卡t胞胞，我就说卡t细胞非常好，血血液肿流是是t细胞胞们出现现两两，现现一个个去去过后很快就下来，我的t细胞都死掉。

那么或者有些我又长期复年，但但最后掉掉下来，就说我们出现一个问题，什么问题？。

最后我的t细胞全都耗尽。

对吧浩劫，但是浩结本身是没问题的，因为我们正常的免疫反应。

产生免疫反应后，一定要耗竭，不耗竭，我们就成为这个急性或慢性的炎症反应。

所以说t细胞耗竭是正常，但是耗竭的同时。

必须通过一个机制变成一个t记忆细胞。

好，这个机制是什么呢？其实在nature science这几年，有很多是一种表观遗传的调控过程。

就是用耗结细胞往t记忆细胞的过程中，它是通过表冠项调控。

那么实际上后面周江峰教授也做了一些工作，那么确实发现吸道板能够促促进记忆忆胞的形成成。

所以说说到这儿，那么就是刚才你们最后问题的话，其实我们希望未来的探索，因为这个领域非常新，很多空白到底是什么样的这种不同的分子病例的组成和主心什么样的突变重排？。

他能够或者是还是我们引入在实体流动的TMB tumor这个mutation这个burden来来作为一个评判标准。

那么他可能对表观脉层的响应最好，所以我认为这是一个我我现在在思考的一个方向，好，谢谢。

非常感谢。

非常感谢鲁博士和呃杨教授的精彩互动。

嗯，那接下来进入个下一个环节，下一个环节的会议主持是两位教授，一位是赵宏国教授，他是来自于青岛大学附属医院啊主任医师、教授、博生导师啊在呃，青岛市卡癌协会淋巴瘤专业委员会的主任委员，也有呃，在国家和山东有很多的头衔。

另外一位是呃王俊林董事长，他是呃，林友林医药科技有限公司的创始人是师出名门。

复旦大学毕业二十年的医药行业从业经验啊，有很多的一到三期临床研究经验。

而且他所创造的友林医药是新药临床实验提供全过程一体化的专业服务。

有请两位。

好，感谢董明教师的介绍啊，呃很荣幸和王俊林这个董事长呃，共同主持这个环节呃，非常高兴。

疫情后来到这个海口啊，见到房子里，老朋友新老朋友吧呃，也祝鬼圆满成功，但下回呃。

下午结样子是。

是张中奇呃，副总裁哈，刚才介绍了燕东医药研发有限公司的副总裁嗯，清华大学生物科学学士呃，还是美国爱华华呃，爱克华州？。

州立大学统一硕士和博士，呃，也是运东医院的副总裁，有非常非常多的这个头衔。

我不一介绍了哈，他给我们带来的题目肿瘤研究适应性设计样本量的这个重估。

好，大家欢迎。

好，谢谢那个老师的介绍，看我这个怎么用这。

好，那个很有很很荣幸能够给这个跟大家做一个呃关于实验设计的分享。

因为前面呢很多老师都介绍了呃各种临床实验的结果。

但是呢呃我们都知道所有临床实验呢，它之所以成功呢，其中有一个保障呢，就是它的实验设计。

那么我们这个这次的这个论坛呢，其实讲创新为主的。

所以呢我给大家讲一讲，就是在统计在实验设计当中，在统计方面，这可能跟大家在做的可能稍微有一点远啊，我尽可能用一个这个比较呃平时的语言给大家介绍一下，就是目前在呃临床实验设计当中，特别在肿瘤临床实验设计当中呃比较新的一种啊实验室方法，我们叫做这种啊适应性设计。

可能有些老师听说过啊，那么我今天主要讲，因为适应设计很多嘛，我主要讲其中的啊样不样重估，这种是一个呃比较流行。

突然间在过去的应该说这个一两年当中变得特别热的一种啊。

实验设计的方法。

然后呢，我基本上分呃三个部分给大家讲，先讲一下。

因为可能啊不是所有老师都了解这个设计嘛，我先讲一下这个设计大概是怎么回事。

然后呢，因为讲设计呢必须讲方法嘛，所以第二部分呢可能稍微的偏统计一点，大家就是呃有一个感受就行了。

然后第三部分比较重要呢？就是大家现在都很热的去追求，说我们能不能通过适应设计来节约我们的实验时间，或者节约我的这个实验成本。

但是其实呢啊他背后有很多实操上的一些问题。

可能大家可能光光是关注它的这个优势了，而忽视了他可能在实操当中会存在的一些问题。

所以这第三部分可能跟各位老师在实操当中呢，是啊关系比较大的。

呃，我先讲一下这个概念吧，呃信用设计说白了呢呃，其实它应该在上个世纪就已经出现了。

只是那时候呢呃他不太被监管所接受。

我们都知道呃，统计之所以能够现在成为一个呃非常啊热的这么一个行业。

呃，主要原因就是因为监管的啊非常大力的一个这个监管的一个要求。

那么直到呢在二零零七年的时候呢，呃欧盟他第一个发表了关于适应设计的一个指南，这个指南不不长啊，如果大家有机会可以看的话，这个指南相对来讲比FDA那个要短。

那接着呢在三年以后呢呃FDA呢出了一个啊比较庞大的关于适应设计的这么一个指南啊，它也在更新。

然后咱们国家呢，因为jr ASH比较晚，所以它应该是在二零二一年。

才出的第一版关于实验设计的一个指南。

那么我们都知道在实验设计当中呢，监管呢是有很强的要求的。

其实你不能够这个啊用特别特别啊监管不能接受的方法来设定的临床实验。

所以呢这是为什么统计在这个实验设计当中呢，会起一个非常重要的作用。

那么我们就拿这个呃，因为前两个中文，我翻译的嘛，就拿这个呃咱们自己国家的指南来给大家介绍什么叫适应设计？适应设计呢？就是按照预先设定的计划，就一定是预先设计的计划。

然后呢，通过其中分析时，我累积得到的数据呢去修改我的临床实验设计。

所以它呢我总结两个关键词呢是预先设定。

第二个呢是修改。

而我觉得大家可能在临床实验当中呢，更多的去关注了这个修改，而忘记了。

实际上从监管角度来讲，它更关注的一个叫做预先设定，这个是非常难的。

呃。

我们先说完适应设计呢，我们来说一下这个样本量重估。

大家都知道啊，我们现在大多数，包括前面各位老师他介绍的这个临床实验呢，它都是我们叫做固定样本量设计。

就说我在方案设计的时候，我住了多少人，基本上就是定了。

那么当然我后面提到了有一些啊中集中分析，对不对？其中分析实际上是一种减样本量的方法，就它的实际效果是能够减你的样本量。

你比如说你如果是一开始两百粒，然后你一百粒其中分析的时候，你可以递交了啊，达到刚才说的达到你的这个个呃预设的指标了，那实你就就减了一半的样本量。

那但是呢我们说呢这些东西都是要预设的。

所以说呢呃目前还很少有研究国外有一些呃真正的是在实际上当中能够调整你的样本量是非常少的。

因为咱们数据这个因为从监管角度来讲呢，呃这个对监管的风险比较大。

我就后面给大家介绍，就是为什么呃样量重估对吧？因为它能够从某意意上来讲能够调整样本量。

所以目前呢是一种比较关注度比较高的一种实验设计。

特别是最近两这个我觉得最近两年吧呃我们这边也收到了很多关于呃样量调整方案的一个需求。

呃，当然还有其他的后面也写了，就还有一些其他的这个呃适应设计方法。

比如说我们可以这个选择剂量啊呃选择治疗臂啊，包括这个无缝设计啊啊负极设计，对吧？现在都有，还有这个enrichment都有，所以说它呃不光是样板的重估。

但是呢我们今天呢只讲一个最热门的，特别是最近最热门的呢就是样板良重复。

那么接下来我们讲呢，我这今天我所介绍的这个方法呢，都是适用在这个确证性研究的。

就我这个目的呢主要是为了三阶注册的啊，不是一般的探索研究或者IIT研究。

我是一个啊确证性的为注册为目的的那我们都知道呢呃注册性为目的的，研究的最核心的一点呢就要控制这个一类错误啊，大家不用太注结这个一类错误，是那就是要这个零点零五，就大家就是老讲这个p值e零点零五，它最关键的就是确证研究它一定要控制你的啊一类错误。

呃，还有一点呢就是我今天讲的呢一大类呢也是那大家比较关注的，就是在其中分析后要接盲。

然后呢，基于其中分析的数据来重估你样本量的，所以我们叫做非盲态的样本量重估。

呃，我用红色标了啊，就是非盲态做其中分析它潜在的就会膨胀。

你的一类错误大家就是可以了解一下。

就总之你非盲态的集中分析，就跟监管对确定性研究的这个核心问题是矛盾的，就监管看中的东西会因为你在其中时候接盲了而被破坏。

所以这是为什么要不样重估到目前为止还没有一个特别成熟的方法。

呃，后面我讲了，那么监管呢，虽然从方法学上啊，我们说呃。

你可以调好多次，对吧？我们也看到很多文献是这样的。

但实际上呢根据监管的指南呢，你只能调一次啊，所以说我们后面下面举的例子，因为我不会给大家讲很很复杂的方法嘛。

那下面举的例子呢，我就说那既然你能调一次，那我们就把这个调一次之前，我们成为阶段一啊调整以后呢，成为阶段二，我们分两个人群啊，这是大概就是啊这么来分。

好，那么我们接下来讲一个就是介绍一下吧。

大家这个稍微的烧脑一点，就是啊目前比较啊流行的两种调整样不样的方法其实不止这两种啊。

那我只是说从监管角度来讲，呃，目前比较啊比至少比FDA比较能接受的呢，是啊我现在介绍这两种方法。

呃，大家可以知道这个有点呃有点多啊，大家先了解一下，那么最常用的方法呢现在呢叫做呃加权统计量法。

就是啊我们叫做呃CHW方法啊，这个呢呃其实很这个CHW呢是三个FDA的华裔使命员的名字，就是应该是呃应该是崔露，然后应该是红。

然后后面一个是我姓王。

呃，他们三个人的缩写成为了这个方法的一个代名词，也是现在一个比较流行的一个方法。

呃，大家可以看左上角呢，因为它两个屏幕啊有左上角呢呃我们说简单的介绍了一下这个方法。

就是说我在一阶段之后，我其中分析阶盲，我呢看到了结果看到了我前阶一阶段一的结果，然后调整一下叫样本量。

那这个调整样本量以后呢，我们自然就会违背我们当时确定性分析的这个啊零点零五的这件事情，那他怎么来做呢？他通过把两个阶段的。

研究数据的权重进行调整，来达到控制一类错误的目的啊，这个大家就了解下就可以了。

那么因为这个方法呢是FDA的审评员，他最早来提出来的，所以他的在目前在行业内的接受度呢，是啊相对来讲比较高的。

呃，后面旁边的这个右边呢给大家举了一个例子。

啊，对对，我给大家举一个例子呢，就是说我们就是一个人造的例子啊，就是为大家方便理解。

那就是我假设我是一个啊百例的一个研究，然后呢，我一百例的时候做集中分析，然后呢。

我集中分析在这个第二个部分的时候呢，我集中分析的时候呢，发现呢我样务量不够了。

啊，我需要调整，然后假定呢我需要调整为啊三百例，就是我的设计就是第二阶段，我原来是一百，现在变成两百了。

好，我就用三百例的这种方法呢啊去完成我的研究。

那最后分析的时候呢，我们看最最边上最边、最右边。

这个呢我们说你现在是三百例的研究，对吧？那按理说每个受试者他的权重应该是三百分之一，这个应该好理解，对吧？这个数学应该没有太多的这个问题。

但是只有这种方法呢，它不是它要调整把一阶段的样本的一阶段的这个患者受治者的这个数据的权重呢，由三百分之一提高到两百分之一。

同样的二阶段呢，他现在有两百人，那按理说他也应该是三百分之一，对吧？但是呢他把它哎降低成四百分之一。

这个是一个呃可能一个稍微一个呃比较复杂的地方。

但是大家可以看到呢呃如果你乘以他的人数以后，你会发现两个阶段的前后的权重呢都是二分之一，所以这个呢应该是很好理解的。

那么这二分之一呢，刚好是我这个实验最初介绍的时候，我这个一百一百刚好是二分之一，二分之一。

所以他呢后面我们在这个呃下面给大家这个总结的他的一个呃问题呢，就是呃不同阶段的受试者这个劣势啊，他不同阶段的受试者呢，他的权重不一样了。

这个呢是我们可能临床大夫不太喜欢的，为什么呢？啊，都是患者都是我入来的那凭什某后入的病人，他的这个权重啊就被降低了呢，对吧？这是我觉得可能啊临床老师们会会不太喜欢这个方法。

但是呢我们说从统计上来讲呢，只有用这种方法才能够保证你最终的一类错误的控制，那是一个没有办法的办法。

那它的优势呢就是说因么我们们都。

知道你这个权重，不管怎么设定，我都是跟你最初的样本量相关的。

所以说我是可以在方案中一先设定的。

另外一点呢，这个没有在我们这例子体现出来呢，就是这个方法，它的样貌调整呢呃可以基于一一阶段的，也可以不依解，不不依赖于这个一阶段的这个结果，所以它比较灵活。

那另外一种呢，我觉得呃跟大家讲一下，这个就更加的复杂一点，但是这个必须要提为什么呢？因为现在这个我们讲这个希望区域法就是promiing zone的话，如果大家呃经常接触这个呃监管，经常接触触这个申办方来讲，现在这个promiing zone呢已经是特别热了啊，已经是一个很热门的一个呃实验设计方法。

但是他的整个实验的这个背景呢更加的复杂。

那我这个也是啊左上画了一个图，哎，行。

呃，又给大家画了一个图，它呢就是在一阶段分析完以后，它需要进行一个非常复杂的统计学的一个计算。

那这个呢我就不给大家展开说展开说了。

但是呢啊什么叫promizone呢？给大家稍微说一下，我们都知道把握度呢就我们在实验设计的时候都有一个把握度，对吧？就是我们研究成功的概率叫做啊把握度。

那么现在呢又出了一个更加让大家烧脑的概念呢叫做条件把握度。

那大家条件把握怎么理解呢？那就是说根据我一阶段观察到结结果，我一个落在实验成功的概率。

那大家就理解就就行。

那好，我把这个概率区间呢从零到一呢做一个区分，那就会出现。

我们说啊有一个无效区间，有一个有效区间，还有一个落在当中这儿的一个我们叫做希望的区域。

所以就是promizone就这么来的，它实际上是说你最后你的其中分析的结果预测你研究的成功的概率，它实际个一个。

啊，哪个区间里？。

这是他这个priminzone的概念，大家不用太啊纠结他一些细节。

那我给大家举了一个例子啊，也是跟前面一样的啊，两百例的实验一百例去做分析。

那么接网以后呢，我需要进行一个严格的设计。

你看前面咱们刚才那个方法就没有，那现在就有了。

我算出来，我这个纵呢是三十六到九十啊，一个非常啊精确的这么一个啊条件概率的一个纵。

然后呢我又算出来，我基于我的呃。

其中分析的结果它是七十的概率能成功。

那我们都知道，我们通常要求我们的研究能够在八十八十五以上，对吧？这样才能保证我的最后的结果，能够啊达到我的优效统计学显著性。

那这时候呢我可能需要增加一些样本量。

那这个时候我们看到我们就需要把样本量呢从两百增加到三百二。

所以说呃这种方法呢呃当然最后的这个方法，他的好处呢就是你不管你最后啊入了多少病人，比如说我入了三百二十个病人，那最后呢每个受试者他的这个权重呢都是三百二十分之一。

这个是不会说我在不同病人的这个啊身上的权重是不一样，不会出现这种情况。

呃，那我总总结一下，他有他的优势，他的优势肯定呢就跟刚才的方法刚好相反，他就说呃我不同计算的受试者，他贡献的这个权重呢是一样的啊，非常就是啊怎么说呢非常符合我们啊，就是所有病人都是啊eco的这么一个啊初衷，应该说呃它的不足呢就是由于他的计算非常复杂。

所以呢你是没有办法预先设定这个纵的。

你只有说等你其中分析接网以后才能算这个纵。

那这个东西呢监管呢可能不会特别的啊，特别喜欢，因为你有太多的灵活性来讲，对它的风险就太大了。

那另外一点呢，它的调整呢是必须要严格依赖你计算的结果的啊。

那另外呢有一点呢我补充一点呢，就是我们都知道其中分析呢，比如说它的结果不准，因为你的样本量那时候还只有百分之五十的成熟度的时候呢，可能啊你未必你的结果呢是可行度很高的那这时候呢恐怕你调整样本量以后呢呃风险也很大。

所以这是我们说这个希望区域法啊它面临的一些问题。

我比较一下这两种方法啊，两种方法呢我们说呃首先两种方法都可以控制一的错误啊，这个没有问题。

那接下来呢呃左边的这个FDA的方法呢，它所有病人的权重呢是不相同的。

呃，这是他一个问题。

那么呃。

另外呢但是它的好处呢就是左边的方法呢它比较灵活，因为它的结果它样样调整呢不可以不完全依赖你。

其中分析观察的结果。

然后另外呢我们说呢呃就是一个是啊左边方法呢它可以大部分都预设。

而右边的方法呢呃可能你没有办法啊去预设你很多东西呢可能需要等到这个其中分析的时候啊，才能够修改你的方案。

那么从灵活度来讲呢，也是左边的灵活度比较大，它不严格的。

它的计算呢没有像右边的方法这么严格。

所以这是我给大家稍微的啊比较烧脑的时候介绍一下啊这两种方法。

呃，最后呢我这一部分呢可能跟大家关系比较密切呢，就是关于啊在样量重估实际操作的时候，我们需要关注的问题。

第一个这个也是给大家画一个示意图吧。

我们说我们对于那些。

需要很长时间才能够观察到的指标。

比如说我们说OS对吧？我们对啊肿瘤研究来讲最多的是OS，那么你的阶段一和阶段二该怎么区分呢？那么这是一个很大的问题。

比如说我们可以定义你阶段，一呢是前一百例入组的病人，对吧？这是我们最啊。

先能想到就按照入住时间，把病人分成阶段一和阶段二，但他就会有一个明显的问题。

就是说我因为必须等到我阶段一完成了，我才能去调我的样本量。

那这个时候可能我的阶段二的入组早就开始了。

那我需要很长的时间的等待。

那这个时候呢恐怕实操上会有很多的问题。

那么右边呢我们另一种方法呢就是我们定义为啊前一百例呢是我们说发生OS事件的这些病人。

但是他又有个问题呢，我们都问，如果你只关注到这些发生事件的病人呢，他一定会。

高估你的风险，因为你那些活着的人呢都没有纳入在分析里。

所以这样的话呢呃他只能用我们说刚才说的CRW方法，他可能用不了的promise zm的方法。

呃，另一点呢，我们就说这个也是从整个临床研究的角度来来看的那就说啊。

对这种啊接盲以后看到了中心结果去调整样样样的方法呢，它很可能有破盲的风险。

我们说监管呢他要求呢我们要不要逐步的方法呢？必须要预先在帮助设定，但是呢我们通过。

你调整样不样的幅度，其实是可以猜出来你大概提出分析的结果的那这样的时候呢，很可能就有一个破盲的风险。

那怎么在研究当中去导盲就成为一个非常严重的问题。

那么呃我这边也。

且给大家做了一个注释呢，我们现在常用的重组序贯呢是没有这个风险的。

因为它的集中分析呢，只会告诉大家，你的统计学意义是多少，它不会告诉你你的疗效是多少，所以它这个两者呢还是有一个呃本质上的区别的。

那另外呢就是跟监管沟通的问题。

那最近呢呃我们在跟监管的沟通当中呢，也发现了，现在监管呢也碰到了很多这样的需求。

就是说我们希望啊就需要很多申办方，他们可能呃二级结结数数据还不成熟的时候，他们就设计了一个三级研究。

然后他们希望呢在三级研究当中呢，能够放入这个样本量调整的这么一个概念在里面。

啊，这样的话呢我可以啊有一定的灵活度。

那这是我们目前面临的最大的问题。

那么首先跟监管沟通来讲呢，呃，如果你是一个确认性方案，又涉及这个监盲以后的样板样重估。

那你跟监管的沟通成本肯定是非常高的。

那理论上呢监管呢一定会呃谈不上发股，但他至少会给你提供提出很多的问题。

那么呃而且呢还有一点呢就是呃现在呢目前呢呃没有一个百分之百成熟的强容样板方法啊，只有相对成熟的方法。

那么这样呢你可能在跟监管沟通的时候呢，需要去选择一些啊监管比较偏好的方法跟他们进行沟通。

那风险呢我觉得呃这个肯定是双向的了。

因为我们都知道呃，之所以有这样的评估呢，肯定是因为你二期级二期的结果呢就是数据呢你自己把握性不大。

如果你二期结果的把握性很大呢，你设计三期的时候呢，基本上就不会选择用，要么量重估的方法一定是二期，结果呢要么样本量小，要么是啊偏乐观啊，诸如种种的原因吧。

那其你这个风险呢是双向的，那么就是如果大家就匆忙的上了三期，尽管大家用了这个样本量调整的方法。

但如果你本身药物疗效呢，在二期的时候呢，没有得到完全的验证，或者没有得到一个比较稳健的一个验证的话，你三期果失败的的率率也是非常高的。

那么它还有一种是不确定性嘛。

我们讲呃，之所以我们把一个研究三期研究称为是确证性研究，那么它一定是有很多的地方都已经明确了。

但是我们说样本量调整样本量作为一个确证研究最核心的一个因素。

但是呢你却需要在研究当中去调整，这本身呢是跟确证研究呢是有一定的矛盾的。

那么这些矛盾呢恰好呢是既给我们自己，也给给申办方，也给监管呢带来很大的风险和挑战。

那我右边呢给大家呃列了一些呃跟监管沟通的时候需要考虑的问题。

那么一个呢是说呃。

你为什么要做样本调整啊？这个是我觉得可能对大家来最挑战的问题，你不你肯定不会说跟监管说我二期的结果，我觉得样本量太少。

所以我想做一个样本量重估，那这肯定是不能被接受的。

所以你一定得想一个监管能接受的啊，充分的理由来就是佐证你这个调整样本量的必要性啊。

另外呢就是你所选取的方法，我们说嘛现在没有一个成熟的方法，那你一定得严格能够控制你的一类错误。

那最后呢就是接下来几点呢，就是啊你需要在方案中呢尽可能的预设啊一些你这个调整的一个方法方式和因素，最好能把介质都给啊预设了。

就像我们的程组习惯一样啊，另外呢从运营角度来讲呢，你要考虑到啊它的一个完整性。

那呃这个问题很多执政办方都过，我们就是说我能调几次啊，呃我可以从大概率上可以回答这个问题，就是你顶多能调一次。

就如果监管真的是允许你调的话啊，你顶多也能调一次。

而且呢一旦调整以后，你是没有下调的可能性的啊，监管一定会啊按照你调整以后的这个样本量来要求你完成你的实验。

所以这就说呃你一一阶段的结果呢，最好还是要呃成熟一点，你不要在这个入组百分之二三十的时候就去调这个样本量。

因为一旦你调大了，你后面呢应该是没有机会把它降下来。

呃，我稍微总结一下，正好时间也快到了。

那么这样本量重估呢，首先它是一个非常复杂的方法，不像大家前面最早说的光是调整就够了。

我只要说我想调整就能调整，它要一个预设的调整。

那本身呢就会啊比较复杂。

另外一点呢它是一个很有风险这么一个啊实验设计为什么呢？因为大多数情况下呢，都是因为呃申办方对于呃前期的数据把握度不高的时候，你会选择用样板量重估的这种方法。

这种创新的设计啊不是不可以。

但是呢这有一种方法，就是你可能你的二期结果可能会误导你。

那这种误导呢，不是通过样本量重估呢就能够挽救的。

所以这是啊风险。

另外一个呢就是跟监管的沟通呢呃也有很大的问题。

就是说呃因为现在没有一个成熟的方法嘛，所以说大家要准备好监管，会提出很多的问题。

那同时呢呃这个沟通的时间也会很长啊，大家一定要啊做好这个准备。

那最后呢我个人建议呢，就是说如果大家真的是讨论完决定要做样量调整的话呢啊我们就用这个FDA。

现在这几个审评员这个啊以他们的名字命名，这种方法就是CRW方法。

这个啊加减省量法就可以了。

因为这种方法相对来讲，还是能够监管那个这个兼顾这个监管的要求和我们申办方自身的灵活性的。

好，我我我就讲到这儿。

好，谢谢大家。

嗯，好的，非常感谢张博士非常专业的这个讲解啊。

因为我们知道在肿瘤性药的临床开发过程中间，这个统计师的作用是非常重要的。

然后呢，肿瘤药的开发本身呢也是一个在过程中间决策的这么一个特征，很多时候要走一步看一步。

所以呢今天也非常学了很多，虽然还有很多东西没听懂。

好在呢我们还有两位这个非常资深的这个点评嘉宾，我想呢可能会进一步的去点评解释我们中间的一些问题。

那么他们两位分别是辽宁省肿瘤医院的这个李小林教授。

那么李教授呢，是医院的这个淋巴瘤中心的主任，然后呢，也是医学博士在这个CSCO和中国抗癌协会都有非常多的任职。

那么另外一位的这个点评的嘉宾呢，是哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的刘爱春教授。

那么那个刘教授呢，也是博评，是医院的教授。

呃，学淋巴内科的主任，那么也是CSCO和这个我们很多的这个社会职务的这个主要的这个负责人。

那么我想把时间交给两位点评嘉宾。

那么首先呢，是请李教授。

好，谢谢啊，非常感谢呃张博士的一个精彩的报告。

对于我们临床医生来讲，听起来是比较抽象的，因为我们都接受各种临床研究的这种临床实这个那个RCT的调整。

那么这样的设样本量的调整，多半都是申办方和统计师之间的后台的这个设计和他自己的那个未来边想达到什么样的理想的结果来进行样本量的一个评估。

但其实呢我听了这个觉得对于我们理解一个好的临床研究的设计具有非常重要的意义。

所以我们现在的临床医生不能仅仅的单纯看他一个实验的结果，要看他这个实验的过程。

我们经常说样本量的大小和他实验结果的这个真实性和可靠性是非常重要的。

但今天呢听了这个张博士的讲解，觉得这个样本量还是在不断的调整。

边听你的讲座。

我也在想，在我们的临床研究当中，经常一个实验说我。

入住结束了，突然间又有一段时间，我还可以增加点样本量。

所以可能就是出于你们这样的一个样本量的一个适应性的评估，然后之后觉得增加样本量可能结果才能达到它的目的这是第一个。

我觉得对于我真实世界实操性比较强的去理解这些实验可能很很有用的一个价值。

但今天你跟我们讲的这个问题哈，这两个方法都是如何增加样本量。

我在想我们临床医生在设计的实验的时候，有没有一种能够通过我们的一个调整，最后样本量可以减少我减少样本量就能达到我预先的一个结果。

这是我特别关心的一个问题。

第二个问题呢，刚才你在讲是预设，那么这个预设我在想是样本量的预设，还是我条件的预设。

比如说我这个临床实验，我就想看他的一个PFS么？主要研究目的是PFS。

然后呢，也有人观察，还有ORR，那么还有OR。

s那我举一个非常我们现实当中的一个例子哈，就是我们有一个非常著名的h幺零五零研究，这是肺癌领域的。

当时这个临床研究的设计，它有一个PFS，它达到了PFS的结果。

但是呢，他预设的统计的处理的过程当中先设PFS，然后他又设了一个ORR。

但是ORR呢没有达到预期的结果。

那么第三个结果它是一个OS结果OS那算出达到了预期的一个不叫预期的结果。

就说OS是两组之间是有显著学差异的结果呢？我想理解是不是这种条件的预设。

那么这个临床实验在国际上，我们好多专家就认为你这个临床预设是o先是PFS，达到了这个我们认可的。

那么你ORR他们两组之间没有差异，但是在没有差异的情况下，理论上就不能在分析差异的结果呢，这个实验的OS相反两组还非常具有统计学差异。

所以我也想特别理解。

对。

于这样的临床研究，是不是你所说的这种预设，然这个样本量是三百多例，也是很有说服力的。

好吧，谢谢，我觉得收获满满，谢谢。

好，谢谢这个老师啊，那个我先说一下啊，呃从统计的这个方法学上样本量调整下降是没有问题的。

但是监管是不接受的啊，这是一个呃临床操作的问题。

为什么呢？因为他认为当你想调降低样本量的时候呢，你一定是啊偷看到什么东西了。

他一定会认为他会他会对你整个研究的这个完整性呢呃产生怀疑。

所以呢他一般呢是不太会，呃，但是我刚才不也提到了嘛，如果用重组气管通过增加集中分析的方法，你是可您这边是可以这个。

变相的降低样本量。

比如说我设计啊两次，其中分析。

当然监管一般来讲，他呃要求你一般的情况下，你的第一次其中分析至少在六十左右。

在就是你不能用一个很小的这个样本量，一个这个变异度很大的，就去达批嘛，这个安全性他也过不去嘛。

所以呢您可以多设几次集中分析。

那这样的话呢，如果我前面的其中性达到了，我不就变相的相当于我样本量就是就低了嘛。

那现在从监管角度来讲，能被接受的这个所谓的降低样本的方法也就这么一种了，就是用其中分析的方法来呃变相的降低样本量。

对，是现在这样。

呃，但是这种前提呢是说您在二期的时候呢，您的设计已经比较的全面了。

所以你三期的把握度比较高，不然你也不会，您这边也不可能在这个其中分析时候就就达标啊。

所以他这个而我们说的样本量重估呢，一定是申办方，他在设计三期的时候，他多多少少还是？。

是有一些没谱吧。

他一般是在这种情况下才会去用这个药囊调整。

然后刚才您说的这个就是我们叫做这个检验的这个层级的问题呢，它是一种啊，我们叫多重比较的问题。

这个不是我们今天讲的这个范围。

那但是呢这个问题呢也是呃，怎么说呢？呃，从统计上来讲，您是对的，只要前面没达到后面就不看了啊，这个是没有问题的。

但是我们也知道呢，在审评的时候统计只是很小的一部分。

所以很多的像您这样的临床专家啊，临床审评员，他们会参与到审评当中，那他们的观点就未必是完全遵循统计学的概念。

所以大家也不用慌，只要进你的结果啊是稳健的，是没有问题的。

可能临床审评那边是会放大家一把。

所以这个是大家看到很多批判的东西呢，可能是来自于统计师。

因为为实实从理论角度来讲，对吧？你是有顺序的，前没到后面就没有意义了嘛。

对吧？但是不要着急，因为后面临床老师还会有他的看法。

所以这个是啊回答您这两个问题。

嗯，首先感感谢主持人的介绍哈，也非常感谢这个张总裁给我们这个别开生面的一个一个话题哈。

呃，虽然我们这个临床上这个在读文章在读临床实验的结果的时候，经常知道统计学在里边，但是我们是终端就读结果，经常我想也有很多很多临床医生，像我这样吧就读结果。

但今天的通过您的讲座呢，我们觉得这个后边还有这个统计学的这么这么复杂的这个影响影响结果。

所以我我想的那个今天这个讲座我也不是十分理解。

但是我正好想问几个问题哈，那么就想问您觉觉得有在临床工作，在临床这个实验设计中，因为用不同的这个统计学的方法，然后得出来会相反的结论有这样的呃这样的。

多不多。

然后还有您说的这个发现，就是我们怎么能就比如他用这样的方法或那样方法。

然后出现这个呃统计学的错误，就是说我们在接受这个临床临床实验的结果的时候，有没有可能因为统应用的统计学的方法不同，然后得出来的结论是不同的，是不这样的，这样的情况会出现的很频繁嘛。

完还有就是说监管您总说这个监管的这个问题哈，那监管是统计学专家来监管，就是我们比如临床实验，经常有监察的呃，那个我们我们也有很多这个参与的临床实验哈。

然后那个来就你们背后有很多这个国家的监管是很是很统计学，很那个就专业的嘛。

那因为今天您这个讲座真的非常有收获哈，我们总总觉得这个总看结果只看结果。

我是后面的统计学用不同的统计方法，可能得出不同的统计及统结论是是不是这样的，就那个还有您说的一类错误是是什么？是什么那个意思呢？行，那个一类错误有点复杂，我今天就不展开给他老实讲，但是我可以给您回答一下。

关于就是这个临同统计方法得到不同的的结果是怎么看？呃，还是那句话，就是呃大家就是临床大夫，您这边的这个跟回路跟我们是不一样的那呃从监管角来讲呢，监管他的一个目的呢就是要防止假药上市，就他的目的很简单，那就是说而我们说在临床实验当中，如果你东西不是预设的一个临床实验设计的话，很可能你会三方碰到死误的会撞上。

啊，一个阳性的结果，那这个肯定是监管他不愿意看到的。

我们说任何一个的孕装实验，哪怕是一个失败的临床实验，你在里面翻翻，总能找到阳性结果的。

从概率上来讲，也能找到不同的指标或者方法来把它重新分析一下，就出阳性，结果这都是很很可能的。

那这样的话呢，监管他就他不乐意做这样的事情。

因为这样他违背了他防止假药上市的一个最核心的一个初衷。

所以一类错误呢也是为了避免这样的事情发生的。

所以呢我知道老师们很很可能看到有的药上市以后，一两个病人啊特别好，他就欢欣鼓舞，认为这个东西大规模推广以后啊，一定会有同样的疗效，但实际上是未必的。

为什么？因为我们就是作为这个我们的脑回路呢通常来讲很容易被一些乐观的东西给带偏。

那么监管呢，他就通过这种统计学的方法来防范一下这种人为的乐观精神所导致的这种假药上市。

这基本上的这个。

背后是这个逻辑，他确实有点啊反人性的这种呃，这种成分在里面，但他是为了最终防止假药上市。

那您认为就现实中有这样的情况，有，那如果没有的话，就是包括现在很多做出阳性结果的药，他个别的也会在紧以后发生问题会测试嘛。

所以说这些假阳性的这些事件在我们身边是会出现的啊，这个呃监管最大的问题就是我们经常讲监管是呃一定要防范这种假药上市的。

所以他有时候会杀掉一些可能比较呃比较好的药。

但是他从概率上来讲，他大部分药应该是没有问题的。

对，这是他这个监管的处中。

嗯，好的，那个非常感谢刘教授李教授的精彩的提问和点评，也是非常感谢张博士的这个解释。

那么时间关系，因为还有非常后面还有非常精彩的内容。

我我想呢把时间交给我们下一趴，那个有请那个江海总CEO过来主持我们后面的这个环节，谢谢。

好好，谢谢王总介绍啊，也是我们行业的前辈那个呃非常荣幸这个受马骏教授邀请大会主席邀请参加这次这个CSCO的活动，前几次呢都是在线上给大家做汇报，这是第一次以主持人的身份啊，也跟各位大咖学习。

那接下来因为这个吕老师因为时间的关系呢可能会延后啊，那现在很荣幸我也介绍这我们这个北京洛城建华的呃赵仁斌副总裁啊，赵博士是这个业于清华大学生物系，而且获得这个美国约翰霍霍普金斯大学的呃博士呃，存在呃，林斯顿大学从事呃癌症的博士后研究。

啊，那有请啊赵博士今天给我们带来精彩的分享，谢谢。

谢谢江总的介绍啊，也感谢CSCO大会的邀请。

今天很高兴能够在这里跟大家分享一下弥漫大b在这个近年来一些呃非常鼓舞人心的一个临床研究的进展，以及诺城建华在这一方面的一些创新性的探索。

那今天呢主要是从这几个方面吧，一个是呃目前在弥巴大b治疗呃当中一些未满足的临床需求，以及呃一些创新的呃研究的呃进展，以及呃诺城建华在这方面的一些探索。

弥巴大b的这个疾病呢是NHL里面一个比较呃多发的一一种这个雅型吧。

大家具体的大家都是专家，我也就不再详细的介绍了。

那由于弥巴大b呢，它的高度的抑制型。

呃，虽然说现在有很多的探索，很很的这个治治疗的方案，但是仍然有呃比较强强这种比较高的的未满足的治疗需需求。

那主要是这么几个方面，一个是不的几个之间。

我们从呃cell origin这个从histnology这个角度，从genetic和分子分型的这个角度，那不同的雅型，其实它治疗的呃方案呢还是有很大的区别。

另外呃对于。

高风险的这些人群hhydd这个大b和一些包括double heat double expression的呃这样的一些病人，特别是这个难治的呃，初治的难治的病人。

那在治疗上面还是后线有很大的欠缺。

那其他的包括后线的这些病人也缺乏更有效的一些呃治疗的方案。

对于年纪大的不能耐受化疗的这一部分，病人也是有很大的呃未满足的临床的需求。

近年来在血液肿瘤这个领域，其实有很多的新的机制，新的药物呃逐渐在临床上面应用。

那我们看到从小分子靶向治疗这个领域。

BTK抑制剂其实是在淋巴瘤呃治疗疗面是一个革革命性，一个呃一个个创创新，么么也带带了淋巴瘤患者非出质的临床上的生存获益。

其他的靶向药物，包括呃epic genetics的这个药物，包括药物呃。

的g的免疫调节剂呃BCL two的这个抑制剂等等，在临床上面也都给患者带来了很优异的这个呃临床的结果。

大分子方面，我们今天上呃今天呃早早些时候听了郭教授呃，介绍的大分子在治疗弥漫大病上面的一些研究的成果，也是非常的令人的鼓舞人心。

包括CD二零呃CD二零为基础的呃双抗呃，以及呃CD持久的cart双抗ADC呃，刚刚也非常的大家呃关注的呃polar这个新的这个一线和复发难治的这个呃领域的应用。

那其实都是在这个近几年里面呃进展迅速的一些新的机制和新的治疗的方法。

polar RX这个研究是现在是大家呃非常受关注，而且这个也是在一线治疗弥漫大病呃。

唯一的一个呃在RTP基础上面能够看到在呃呃生存上面有一定提高，有一定获益的这样的一个成功的研究。

那我们也看到在PFS上面呃，其实还是呃给这个病病人的这个呃生存HR达到了零点七三。

呃，其实也是一个很很不容易的一个临床的结果。

而且我们看到它的安全性其实也还是非常呃有保证的跟RTP相比，其实并没有额外的安全性的风险。

那么所以这个呃实验在一一线呢也是呃给这个呃一线的这个治疗呢呃有一个更新更多的这个选择。

但是我们也看到在这个研究当中，虽然PFS能够有呃一些显著性的获益。

但是我们在OS上面，其实这个研究并没有显示出来它的呃呃这个获益。

它的呃响应率ORR也没有明显的提高。

但是在哑组分析里面，我们看到对于这种呃高风险的病人，high ybrid大b的病人double hit triple hit这样的病人。

实际上他呃这个呃polar加上RR chip的这个方案呢，其实还是对这一部分高风险的病人还是有一定的呃获益。

而对于大部分百分之八十五入组的DLBCLNOS的病人，其实他获益并不是特别明显，包括CR rate也是在这个高风险的这组病人当中，呃，他的这个获益可能更。

更这个明显一些，这也给我们一个提示，在弥曼大b的病人当中，不同的呃级别的这个病人，不同的风险的这个病人，我们选择的治疗方案也是有呃很大的区别。

那在复发难治的DLBCL这个这个呃病人的群体当当中呢，最近也是有不少的临床的进展。

那包括这个复发难治的polar联合BR的这个方案，在呃复发难治的这个病人当中，其实他的呃疗效还是非常好的。

PFS从这个三点七个月提高到了九点二个月，这个也是一个呃很鼓舞人心的一个结果。

那么其他的尝试哈，包括呃兰卡呃，这个也也是一个呃CD十九呃ADC的一个药物啊，在复发难治的病人当中，其实他的呃疗效当中呃，在这个呃这个病人群体当中。

那也是呃有一定的疗效，而且也获批上市。

它的PFS呢大概是在四点九个月。

虽然说呃比其他的这个方案有一定的差别，但它也是一个复发难治的病人的一个有效的选择。

另外呃在双抗方面，最近其实进展的也很呃也也很迅速。

刚刚呃郭毅教授也很详细的介绍了包括罗氏在内的几款双抗CD三CD二零，在弥漫大b治疗上面的一些呃最新的这个疗效的呃结果。

那我们看到包括这个二比s的这个双抗，呃，这个coffecoffee和呃和这个呃呃FV的这个apple这两个在弥漫大b的这个确诊性实验当中呢，其实它的呃效果也都是很不错的。

呃，他的OR和CR呢都是呃在这个三线加的这个弥漫大病的病人当中也是很优异的。

但是呃很呃一个很明显的就是后线的病人，他的PFS相对来说还是呃比较短短暂的。

那么在安全性方面，几个双抗比较突出的一个就是CRS的这个发生率。

啊，还是有相当的比例的病人。

呃，有这个CRS的风险，包括icons的这个发生率，其实都是在双抗的应用当中呃，需要呃临床上面重点关注的对安全性的一些考量。

cart呢也是呃这个治疗弥漫大病呃，非常有效的一个呃一个呃治疗的方案。

那目前呢还是在比较后线的这个病人当中呃，显示了一也也是很呃给病人还是带来了呃很好的疗效，它的ORCR rate也还是呃很很高的这个响应率吧。

呃，但是还是在PFF ace上面也还是有很很多需要提高的地方。

那目前呢在一线挑战RTP呃，这个方案呢有若干个这个呃三期的随机对照的研究都去都没有达到预期的效果。

也提示在这个出置的弥漫大病的病人当中，这个治疗还是非常复杂。

呃，对于这个治疗方案的选择也是一个呃多机制，多呃这个方案的一个这样的一个挑战。

那么呃我们也看到最近有。

一些呃在呃成功的这样的呃实验，包括刚刚提提到的一线的polar rex这个study包括在二线和二线以后的像他法，呃，像这个呃兰卡以及pola和BR的联合方案。

那在呃复发难治的二线以上的这个病人上面还是取得了优效的结果。

那carar t也是一个不错的治疗的选择。

那么通过这些临床分析，我们也总结了一下，分析了一下这些临床研究它成功和失败的一些经验吧。

呃，可以看到这个在弥漫大病当中呢，我们还是有有一些呃经验可循。

包括呃首先弥漫大b它是一个抑制性很强的一个呃疾病，从它的呃这个病理的分型，从他的这个分子分型呃，它不同级别的这个呃风险呃，这个呃分级等等。

对于。

不同的这一些呃病人，那他的治疗方案也是有很大的差别。

另外呢，由于他的也由于他的这个个志性，刚刚也提到了呃呃各种这个呃，driving的呃基因。

呃，使得在这个弥门大病治疗的方方面的combo不同机制的这种combo的治疗方案，也是我们能够成功的控制这个疾病的一个必要的条件。

那么在若干个这种大的三期的病验当中，我们也看到联合治疗其实一个很大的风险就是它的安全性。

那当病人不能耐受这种联合治疗的方案的时候，势必会影响他的治疗的效果。

那以phoenx x个研研究风哈大么？我们在在实验的解数据的解读，也都呃在广泛的这个呃当中中都有提到。

那么我们在呃的的个个个的上当读果是在六十岁以下的病人当中，其实还是有一定的获益。

但是我们看到在六十岁以上的病人当中，由于它的安全性呃耐受性比较差。

那么在publics AE的这个发生率呢，也比这个RTP有显著的提高，也有相当的一部分病人不能完成标准的这个六个cycle的治。

疗，那么使得他的疗效呃打了很大的折扣。

我们在六十岁以上的病人上当中，就没有看到呃这个治疗的效果。

所以安全性、耐受性其实也是治疗弥巴大b的过程当中，必须要考虑的一个非常必要的因素。

那虽然有这么多研究在进行，我们还是看到呃有相当的mat medical needs。

在这个治疗领域，包括后线的病人，他的PFS相对比较短。

呃，对于这些高风险的病人，呃，这个详率还是不是呃那么理想，包括这个呃这种high grade的这个呃大b的病人double heat、 triple heat以及这个reflectory的病人，那他们还是需要一些新型的这个治疗的方案。

在呃ino care我们其实是在血液肿瘤的病人，呃，一直以来非常关注重点研究的一个领域。

那我们经过呃这几年的开发也积累了一个很丰富的因素。

在这个弥漫大b，我们有小分子的奥布替尼BTK抑制剂。

那它的这个在呃分子的这个开发和早期的研究上面，也都是对它的激酶的选择性和它的这个呃疗效和它的这个epic c都都做了很大的优化。

那由于它的这个安全性良好的安全性，也是呃联合治疗的一个一个呃很这一个最佳的选择。

呃，他发map是一个呃CD持久的单抗，我们也是从inside引进的这一个呃产品。

联合莱纳多胺呢也是在复发难治的这个弥漫大病里面呃，也呃体现了很好的这个生存的获益。

SP四九零呢我们是一个创新型的EG ies的免疫调节剂。

它与之前的莱纳多胺相比呢，它的选择性和呃亲和力呢都有将近一千倍以上的这个提高可以替可以克服莱纳多安呃light。

耐药的这一部分呃，呃病人的这个呃，治疗。

那么在还有就是双抗CD三CD二零，也是一个呃这个非常potent，而且安全性很好的一个双抗。

那目前有一系列的临床实验正在进行当中，包括我们一线的MCD的呃这个雅型的调BCL的研究BDK奥布替尼联合RTP呃，希望在这个呃雅型的呃这个这个人群当中，能够提高呃治疗的效果。

复发难治的这个呃弥漫大b包括呃我们目前在进展的塔法联合莱达多呃的这个呃注册性的实验。

呃，包括呃CD三CD二零的一个探索的研究，以及ICP四九零目前也在临床一期。

我们也在积极探索弥漫大b的应用。

呃，弥漫大b呢从分子分型上来说呢，其实它可以分呃更多的更详细的这个种类，包括呃按照这个分子分型七分型吧。

我们可以看到可以不同的亚型，其实他的预后还是有很大的差别。

其中MCD的这个亚型呢，它还是对于BTK信号通路，特别是n capa b的依赖性很很高。

所以在通常r chop治疗的情况下，他的预后是很差的。

但这一部分病人呢对BTK的呃比较敏感，所以在治疗上面呃预期我们呃BTK联合RTP对这部分病人呢会有更好的疗效。

那么在临床上面也看到，这是呃guidance one的。

呃，研究是这个呃瑞金医院赵维丽教授这边lead的一个研究，在这个RTPX的这个r chop基础上加了x。

那么在呃我们看到在MCD的这个亚型，它的。

CR还是有显著著提高，包括rb n two n one啊，这些都是对BTK比较敏感的。

呃，这样的呃一些呃弥漫大b的病人r chop加了x之后，我觉得他PFS和OSS有很明显的提高。

那根据这一些呃真实世界的研究的结果呢呃，我们也设计了一个MCD一线的一个研究。

呃，r chop的基础上联合奥布替尼针对MCD的呃这部分病人的一个三期的确诊性实验，目前呢也在入组当中。

那另外呃guidance two呢是一个大型的真实世界的研究，超过一千个病人。

呃，这个也是赵维利教授，洪明教授和牛挺牛艇教授共同呃lead的一个研究。

那也是针对不同的DLBCL的雅型。

那么呃r chop加x的这个方案，包括r chop加奥布替尼针对MCDBN two和n one的这个雅型。

呃，加莱纳多胺以及这个呃地西他汀等等不同的这个治疗方案。

在不同雅型当中的真实世界的研究呢，这个也是对我们呃在不同人群当中，弥曼大碧德治疗方案也是一个非常好的指导。

呃，另外介绍一下帕伐sit map呃，郭教授上午已经呃，刚刚呃早田已经介绍了这个作用机制，我也不在这里呃，这个赘述。

那么我想给大家汇报一下一个长期随访的三十五个月的随访的这个临床的获益。

呃，塔伐sit map，联合莱纳多安，我们看到他的DR可以达到四十三点九个月，他的OS也可以达到三十三点五个月。

这个比起其他的几个在后线的这个弥漫大b的治疗方案来说，还是有非常明显的生存的获益。

那我们看到包括兰卡，包括pola联合BR的这个方案，它的DR都在十十到十二个月，一年以下吧。

OS也差不多在一年左右。

那么呃塔伐联合莱纳多安的这个方案在生存期上面还是有非常明显的获益。

最后呢也给大家介绍一下ICP四九零，这是一个小分子的e three legs免疫调节剂啊，免疫调节剂呢它作用的机制主要是两个方面。

一方面呢它对呃多性性骨髓瘤的细胞有一个很直接的这个杀伤的作用。

我们在这里看到ICP四九零，它比呃莱纳多安对于这个骨髓瘤细胞的杀伤作用呢提高了一千七百倍。

那么还有另外一个方面，它是一个免疫调节剂，它可以增强呃l two的释放。

那对于NK细胞啊，对呃这个免疫呃功能细胞的engage还是有很很明显的作用。

那么双重机制来达到抗肿瘤的效果。

ICP四九零呢由于它的高的选择性和高的亲和力，可以呃克服一系列呢呃莱纳多安耐药的机制，包括像sara blwn的这个突变啊，它的竞争性的底物的结合以及表达降低等等。

呃，这个这个高亲和力的ICP。

四九零都可以嗯克服呃这一类莱纳多胺的耐药。

那我们也看到在这个动物模型上面，呃，一个莱纳多胺耐药的一个肿瘤的模型ICP四九零还是有非常呃明确非常强的这个肿瘤的呃抑制作用。

那在临床上面，我们也在积极开发呃这个SB四九零这个免疫调节剂以及这个CD三CD二零的呃双抗。

那目前呢刚刚进入临床阶段，我们还在呃末线的这个DLBCL的呃这个领域做一些剂量的探索。

那么未来呢呃可以有不同的康博酶机制来进入到二线甚至一线的呃DLBCL的研究。

这个也是我们呃未来呃这在这个DLDLBCL领域的一个呃治疗的布局。

总体来说，诺城建华在血液肿瘤呢还是呃我们重点开发的一个领域，我们的产品线呢贯穿了从惰性。

淋巴瘤到这个体急性淋巴瘤的呃一系列的产品的管线。

那我们的呃产品呢也包含了小分子，包括阿布替尼，包括BCL two e，所以legace的免疫调节剂和免疫治疗。

像他发CT map这个CD持久的呃抗体CD三CD二零的。

那么呃双抗以及不同机制之间的联合，也是我们未来开发DLBCL治疗的一个非常重要的方向。

那么由于呃DLBCL的这个抑制剂，那么呃利用生物标志物来指导的这种治疗方案，也是未来的一个发展的趋势。

呃，以上呢就是跟大家汇报的内容非常感谢。

好，感谢赵教授的这个精彩分享。

呃，那个接下来的点评和讨论环节呢，我想很荣幸有有呃邀请到这个双月荣教授。

呃，双月荣教授也是呃这个江西省肿瘤医院的淋巴学科的主任啊，同时也是江西省抗癌协会淋巴淋巴瘤专委会的主委以等等一系列的这个CSCO以及社会的任职。

呃，另外一位呢是我们的这个王劲波教授啊，王劲波教授呢是航天中心医院的学科主任和主任医师，同时也是北大北京大学的教授、医学博士啊以及等等一系列的这个国内各种协会的任职。

呃，有请两位教授点评。

好，谢谢江总的介绍哈。

刚才听到赵总的精彩报告，尤其对我们淋巴大病淋巴瘤的治疗进展做了一个梳理。

然后呢，重点介绍他们公司洛仁建华的四个新产品啊。

呃，学习到很多哈，就像赵总讲的，因为淋巴大兵以前我们认为是三分之二能致疑等于三分之一一线就会失败，所以有存在意制性。

后来就从基因这个分分型里面探索啊，最早是从细胞起源，然后又发现伤大，然后再从这种分子芽型里面来探索可能更精准的治疗吧。

啊，现在性药也很多啊，刚才也介绍了有双抗，有免疫靶像很多药，包括抗替。

啊，我们也非常荣幸参加你们很多新药的研究，您的介绍的，我们MAMCD型的我们也在做，包括普taa也在做我们塔法。

我我感觉效果果还挺的哈，副作用也也不是很大。

哈哈后呢，你那个双抗应该还在做一起吧。

对对对对，最后一个免疫条件，药物也非常感兴趣哈。

因为我们认也治治疗MM病人，我们有些来拉端失败的病人怎么办啊？所以刚才听到非常多的所在，就是polar现在马上上市，所以比较热。

以前我们认为r乔p是一个金标准，那那加了polar从数据上好像偶尔并没提高多少哈。

实际上我觉得可能还是对于一些高级别的或者高危的病人，可能。

有选择性，我不知道书柜以后就会替代这个我们以前的RT五还是啊等等，他们以后是不是也有这这个布局，是不是能啊？因为后面还是可以加x吧，我想是吧是不是能作为一个金标准方案？就是比如现在一线，因为一线治愈是最好的了。

啊，如果加了了作为一个金标准方案，还或者你以后你这个他法作为一个金标准方案，我就想象你对这个呃的这个真正的布局或者看法，谢谢哈。

唉，谢谢双教授。

呃，其实pola也是一个目前这个大家讨论的比较呃热烈的一个研究哈。

包括FDA刚刚也召开了这个OD的meeting，在这个meeting上面，大家各个专家也表达了他们的这个不同的看法。

从总体来说，确实他的PFS是有这个显著性的提高。

但是呃FDA也用了一个modest呃improvement，还是就是呃有一定的呃保留吧。

呃，我们也看到从他的亚组分析来看，如果你只是看大部分的general的n west的病人，其实这个提高不是很明显。

如果只是呃看这个呃亚组的话，但是对于那一小部分呃，就是高风险的这个病人，他的提高还是相对来说更明显一些。

所以怎么来用这个方案，可能还是要临床上面有一定的。

呃，针对性呃，目前来看OS上面是没有呃没有一些这个明显的获益。

所以这个也是专家们比较concern的地方。

那监管部门也是对这个呃这个呃它的这个结果还是做了一系列的呃分析，包括敏感性的分析，包括不同牙组之间的分析，希望对这个治疗的方案能够更呃全面的理解，也能够呃指导后面的这个临床。

我觉得呃可能全面代替r chop也不是一个呃。

很合理的一一个方案，但是对于某一部分人群来说，可能还是能够带来获益的。

然后其他的这些方案也都在做一线的探索。

包括呃塔法、联合莱纳多胺，现在也有front mind一个global的研究在进行，也是一个呃针对一线弥漫大b的。

呃，我们也很期待看看其他的这些方案，呃，能够在一线是不是能够做出来更好的疗效。

好呃，再次感谢赵教授的精彩分享，以及赵玉龙教授的精彩点评。

那接下来这个环节呢，我把主持人交给到浙江大学医学院附属第二医院的钱文斌教授以及烟台玉皇顶医院的呃，苏晓霞教授啊。

好，非常荣幸啊呃我们这个初主任一起来主持我们下一个环节的这个。

呃，学术讨论会，那我们下一个环节呢这个。

非常荣幸邀请到北京大学化学与生分子工程学院李华教授啊，李华教授给我们介绍聚氨基酸门冬酰胺酶耦联物的转化医学研究啊，这个我们知道门冬在我们淋巴瘤当中也有十分重要的地位啊，那么创新的门冬药物啊，未来可能会给我们患者带来新的希望。

那首先有请李华教授。

首先谢谢呃钱教授的介绍，然后呃我是学化学的，所以我来这个会，我纯粹是抱着学习的心态来。

然后呢，听了几个报告，感觉对我来讲是打开了新世界的大门。

然后我首先声明我的研究是属于特别基础，呃，特别在前端上游的一些工作。

那么跟今天呃在座的各位的大咖讲的一些呃呃比较贴近临床的东西，可能有一定的距离。

那么希望呃恳请各位呃。

各位专家指点有兴趣，也希望大家听完我的报告以后不要将我扫地出门。

那么呃我今天介绍的是呃，聚氨基酸呃，门冬酰胺酶耦莲物的一个转换心血研究。

我我来自北京大学化学院呃，呃，请问这个是。

啊，好的，那么门冬大家都知道是一个呃可能这在座座比我更清楚是一个什么样的一个药药物。

它从上个世纪七十年代就开开始被广泛的使用。

那么它的原理是通过系统性的清除血液中的这个门冬酰胺酶，从而导致一个呃对肿瘤细胞的一个选择性杀伤来的，通过一个饥饿疗法来实现一个治疗肿瘤的一个目的。

呃，但是这个药因为它是源自于细菌的一个蛋白，那么人自身没有这个蛋白，所以有很强的一个眠炎性。