大家下午好，欢迎大家与我们共聚海口参加本次零星会CSCO精英论坛。

首先让我们有请大会主席哈尔滨血病肿瘤研究所马军教授上台致辞，有请。

刚才我已经讲了，我们终于迎来了线下的会。

刚才我在白血病淋巴瘤专场讲的激动，我差点热泪盈眶。

为啥我们三年不见隔离病毒隔离了，我们到没有线上交流，没有隔离，但我们线下已经交流，隔离了将近三年，尤其我和朱军还有沈教授在这提出来隔离病毒不隔离，癌不隔离，学术不隔离，医教换教。

实际上我们隔离了很多的生活。

我们民生，我们包括我们医生的看病，包括病人的就诊，所以我非常呃感动。

我到了美国十二月三号，当时舒散教授和我拥抱说，欢迎你回到了国际的。

大的怀抱，因为我是第一个代表中国出国的一个一个医生。

当时他说我们隔离病毒，我们没隔离一切。

当时我没理解出来，因为我一直喊隔离，病毒不隔离，癌没隔离，一切确实他们经济研发没有隔离。

而且你看他们出来一百四十七个新药，这三年中MDI的审核社备开这个研究都没有停止。

所以我想我们好容易已经过来了，就是我们就是我非常同意，我一直在说活下来就好，我们活下来就能为病人服务。

所以也预祝大家一定要多保重，我们迎来了曙光，我们后还要为病人服务。

所以今天非常感谢我们的呃养生公司给予我们一个这么大的一个啊不是百界。

嘴瓢了，由于激动嘴有点吵百济啊，给我们一个非常大的平台。

明天那么总裁吴小斌博士也来，因为我们知道百技，我到现在是民族的企业，但是实际上他也等于了在德国，在美国、在亚洲有很多企业，你像泽布替尼已经收入到了三点八个亿的美金，已经非常非常了不起，而到他里面引进了双抗，引进了地协地输他宾，还有我们骨髓瘤的二代的药物。

所以我想呢我们今天开会呢，也非常感谢我们民族企业给我们提供武器，我一直讲医医医家、医药一家，医医一家家，我们一家并不应该该离已经非别反对医药分开。

那药药和医代会了，那就叫医药了。

实际上医药就是一家，我到医人代会或开党的后，就说医药本身就是一家，他分不开，你把它分开了，那就等于。

遭罪的和受罪的是我们的病人。

所以医疗经济就是以病人为中心，我们就是为了病人看病，所以希望百济呢给予我们更多的武器。

因为它后续还有BDK的二代三代更加新的而有闭邪而two的等等等等一些新药。

我想他给了我们武器，我们才能为病人更好的服务。

我们也希望我们在今后的线下，我估计疫情已过，我们国家已经说了，我们取得了决定性的胜利，但我也不敢说是不是决定是不是有新的病毒出现，所以我们能在线下开会，我们就已经非常幸福了，预祝大家多保重，预祝我们会圆满成功，谢谢。

呃，非常感谢马军教授的致辞。

下面我们有请大会主席，上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授上台致辞，有请。

谢谢后台尊敬的马所，尊敬的朱书记，以及我们今天还有很多教授、黄伟强教授、周立群教授等等等等。

各位老师各位同导，下午好，非常高兴啊。

我想今天我们大家都很激动，为什么呢？三年没见面了啊，以前呢见面是偷偷摸摸见面到哪个城市，好不容易过五关战六将，哎呦，终于见面了，但出来又是很困难。

而以天呢我们大大方坦心情很舒畅，舒舒坦坦的。

我觉得我代表我们所有参会的医生，要感谢马军所长，这点很重要啊。

马硕如果马所不领导，我们参加组织这个会呢我们可能还要再过一个月两个月在那个大家线下见见面所。

今天这个会呢我觉得马所主织的很好，他昨天晚上两点三点还来看会场各方面的布置。

这个我全国所有血液肿瘤医生。

组织会议的，尽管有很多的大佬，但是像马索那么认真的很少，基本上没有。

包括我以前当头的时候，也从来没有半夜两点去看看会场怎么样。

没有啊，但是马索做到这一点。

那么先前面马索已经讲了一个主题讲了，这大方向定了，我就讲讲具体的。

今天我们是我们搞淋巴瘤的精英会，那么我们精英呢应该呢用什么药呢？就应该最好的药，这是最主要的啊。

你看马索出来就是上面膝脏隔离是吧？全身横挺过，代表我们血液肿瘤医生的形象。

那么我们精英呢来参会呢，回去以后应该用最好的药。

那么在BTK抑制剂里面应该讲这个泽布替尼是最好的药。

为什么这样说呢？我们以前总是说泽布替尼它有三个优点。

第一，他是民族企业。

k二，他是美国上市，再代中国再来开拓市场。

第三个，他做过头对头的研究，那么现在ipad研究呢已经完全的就。

显示了泽布替尼的疗效，而且它已经从曼林舵尼进入到弥曼大病。

所以我相信中国今天下午的会呢一定会给我们血液肿瘤科医生提高认识，进一步使得我们在座的精英呢回去以后，大量的使用泽布替尼在曼林舵磷，在弥漫大病的病人，使得我们病人能够提高更高的一个层次预兆大会圆满成功。

谢谢大家。

感谢沈志祥教授的致辞。

下面让我们有请大会主席、北京大学肿瘤医院朱军教授上台致辞，有请。

尊敬的。

马军教授沈老师，还有我们慧强教授、曾军利群以及我们很多的。

朋友同行，下午好。

呃，非常高兴哈，也能有机会相聚在海南海口海边。

就像刚才马教授和沈老师所说的，我们能够经过三年的疫情，特别是经过二零二二年极不平凡的这一年，能够在春暖花开的这个季节，能相聚在海口，是一件极其开心、极其快乐的事儿。

所以我们大家一见面呢就特别的开心激动啊，刚才马教授的开场致词都代表了我们这个心情。

能够有这样的一个聚会，确实就像沈老师说的，要谢谢我们领头人马军教授哈，他总是一马当先，马不停蹄。

啊，老马识途马到功程。

他我们都觉得他是老马，但是他实际上就像一匹快乐的小马一直在跑，一直在跑，带着我们很开心。

真的，所以我们谢谢他们。

同时我们也感谢今天来参加这个会我们百济的这样一个专场。

呃，刚才沈老师也说了哈，我们百济在一块儿给我们提供了很多的新药啊，给我们提供了很多的武器。

而且在这三年疫情当中，百济的同行也跟我们一起并肩战斗。

我们一直在进行学术的交流，也就是在这三年当中，我们才产生了c思科的林星叫林星会。

那么凝聚了我们c斯克血液淋巴肿瘤的精英。

然后在零星会的这个平台上做了很多的这样一个线上的交流。

今天终于能够在这儿进行线下的一个呃交流，我觉得也是非常也算是一个总结，预示着我们跨过了疫情，又有了一个新的一个发展和变化。

预祝我们今天的会圆满成功，也预祝我们百济能提供更多的新药。

也预祝我们今天在场的参加零星会的精英们，代表我们血液淋巴肿瘤的未来一直向前一起加油，一起向未来，谢谢大家。

再次感谢大会主席团的精彩致辞。

下面有请百济神州血液肿瘤事业部负责人朱晶岩女士上台致辞，有请朱金岩女士。

尊敬的马军教授，朱军教授沈志祥教授。

尊敬的各位专家，大家下午好。

很高兴能够有机会在马军教授和朱金教授倡导下，我们能够在春暖花开的时节，来到了美丽的海口和各位专家线下相聚。

我今天呢也特别荣幸，而且特别的激动能够代表百济神州的百济神州，特别是我们学肿流团队，向各位专家表示，我们真诚的感谢。

其实呃百济神州是一个非常年轻的企业，我们是二零一零年才刚刚的成立。

过往的十三年，对一个初创的国内创新型企业来说，我们前进的道路是非常艰辛的。

但是我觉得我们是一个非常幸运的团队。

因为我们在各位专家的扶持呵护下，真正开创了我们自主的品牌。

我代表了我们民族创新之光。

我们的百乐泽在各位专家的支持下，真正的通过我们这个非常有前瞻性的全球部。

布局以及非常大胆的有战略。

呃，这个眼光的头对头的apen study的一个设计之执行。

最终呢我们也是在去年取得了非常呃值得骄傲的成绩。

特别是作为一个民族这个自主品牌非常骄傲的时刻，我们的arapan study的数据，我我终登顶了ash的late breaking，也同时在星英来上的发据，最终的PFS和OR的数据，我觉得我们取得的每一步成功，其实都离不开各位专家的呵护。

我们也作为一个民族自主的这个企业和品牌也非常骄傲。

我们真正能够从中国出发，最终站站上了全球顶顶尖的一个位置。

那百进呢虽然是一个出这个非常新的加入到我们这个临床药物治疗领域的一个企业。

但是呢我们也是一个非常品牌，非常充傲朝气。

我们希望我们最我们能够这个权力的奔跑，跟上整个创新治疗药物的发展。

同时呢我们也希望。

能够成为各位专家最坚实的、最有力的、最专业的合作伙伴，也希望百济未来能够在各位专家的扶持下，真正立足于中国，走向全球，成为令中国人骄傲的全球创新药企业。

最后呢我其实也想补充一下，因为马军教授其实刚才开场的时候先提到了杨森。

那我自己呢也是来自于杨森的，杨森呢，确实是在这个血液领域，全球的定位和布局是非常前瞻的。

但是我相信我们百济神州一定有这样的决心和愿景。

我们相信，我们一定可以未来成为中国创新药，特别是血液肿瘤领域创新药的排头兵。

谢谢各位专家，也也非常开心，能够和各位专家线下相聚。

也希望我们的这个林星会能够在马军教授、朱军教授以及各位专家的指导下，可以走的越来越好，成为我们淋巴瘤治疗领域的全新的标杆。

谢谢。

感谢朱晶妍女士的精彩致辞。

下面进入第一环节，星聚会解码优化。

有请中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授主持本环节。

a尊敬的马军教授陈志强老师，还有朱军教授。

哎，尊敬的各位专家，各位同道，下午好。

今天特别高兴哈，能够线上能够线下能见到各位。

唉，很高兴参加我们林星会哈，我们CSCO的精英论坛，特别感谢我们百济神舟呃组织这样的平台也特别感感谢百济哈。

能够在BDK领域哈不断的创造辉煌哈。

哎，我们看到我们现在也责不涕。

你确实我们不仅在基础的研究，特别在临床的最终的研究当中，我们看到他诸多的亮点。

所以今天下午呢我很荣幸来主持第一个环节，呃，就是我们的解码优化哈。

我们有三位两位的讲者，有三位专家来参与积极的一个讨论哈。

首先我们请出第第一位讲者是周立群教授，大家非常熟悉了哈。

我们国内非常知名的啊，来自于呃华西。

哎，这个四川大学华西肿瘤中心的哎，著名的淋巴瘤专家，还有很多国内的一个title。

但第二位讲者是黄海文教授，大家也很熟悉，来自苏州大学选手。

还有接下来我们有三位的啊，我们呃来自我们钟总的志明教授，还有来自我们呃河北肿瘤医院的刘立宏教授，还有来自河海瑞金医院的哎席鹏鹏教授，接下来会最后的进行一个讨论点评说，接下来我们接着第一位的哎，讲者哎，周立群教授，我们掌声欢迎。

啊，谢谢谢谢黄辉强教授的一个介绍。

呃，尊敬的马所呃，尊敬的沈老以及朱书记以及在下线呃，线下的各位呃，同道们下午好。

今天的话给我的题目目谈一谈BTK作用机制的不同的或者BTK作用机制的一个差异。

那么我们主要从第三个方面来看，我们主一下一代代BTK抑制剂剂布t尼尼未禁之识。

我们都知道的话，BCR信号通路是我们b细胞恶性肿瘤的话，一知道的话，BCC的的临床，重要的一个通路。

而我们的BTK的话是BCL信号通路的关键分子。

那么BC二信号通路的一个激活，可以导致我们BCR恶性肿瘤的一个增值。

那么我们的第一代代BBKK抑制剂际际从我零零零制制的一一一的话话，我非b多的的床研究究二一二年正式在我们全球上市。

作为第一代的BBTK抑制剂，布布尼尼是是为是第一代的b布替尼的话话，BBCB构构上有一些。

它的缺陷，所以导致了它对BDK的一个选择性的一个不强。

比如说它有一个泌定环，这个密定环的话，可以跟我们其他激酶的铰链区形成相互的作用，来导致我们对其他激酶的选择性的一个呃差异，那么可以导致我们相关的一些不良反应。

比如说我们的出血、腹泻以及我们的感染。

同样的话，由于它的一个口服的吸收度、溶解度的问题，以及比较平面的结构，也导致了这样的一个伊布替尼。

在我们的临床实践中的话，对我们的BDK的一个持续抑制的不够。

所以说我们在看BDK的临床研究中，特别是在套细胞淋巴淋巴瘤的相关研究中的话。

大多数患者达到的是这个部分环节。

如果在单药使用的过程中的话，两年之内的话，大概有三分之一的患者会出现复发或进展。

所以说BTK的这些不良反应，这这些问题的话确实是跟它的一个结构密切相关。

首先我们谈到它的一个BTK抑制剂，那么它的一个泌啶环导致了它可能会跟我们其他铰链区的相互作用。

我们都知道我们BTK抑制剂的伊布替尼，它是结合在我们的BTK的CYS四八幺这一个密点上。

那么我们看到其他的激酶，包括ITKTEKTEC等等。

其实都有有一个像BTKCCYS四八幺相似的一个半胱氨酸的一个结构。

所以说这样的结合就导致了相关的一些不良反应。

那么在我们的临床中，我们也发现，那么确实由于啊在我们呃ED布t尼的相关临床研究中，就发现它这种我们的脱靶项。

导致了相关的不良反应。

比如说对我们的腹泻，由于ERK主要表达在我们的肠道上，皮对我们肠道上皮是一个正当的正常的一个屏障功能。

但是如果我们的伊布替尼抑制了这样的一个通路，就会导致腹泻的发生。

那么同之同时也看到感染的发生的比例。

在我们的伊布替尼的临床实践中，也看到有百分之五十六的患者可能出现感染，甚至有三级以上的以这种侵袭性的感染，当然还包括心脏的毒性。

因为我们看到它针对hert one、 hert herf，还有包括我们的PSOK等等的靶点的话，那么可能导致心肌传导功能、心肌细胞等等导的的个功能的障碍，导致致们们房障碍、房颤跟我们心脏脏相关不良实件。

比如说血们板的中心啊，还有包括心血切相相。

当然对血血小板的影响也会影响响。

这个BTKK导会导致伊布替尼会导致出血的一个问题。

那么确实另一方面的话，我们也可以看到，那么伊布伊布替尼这个药口服以后，两个小时达到了一个很高的一个血药浓度以后快速的一个下降。

那么在六小时的时候，其实它已经降到IC五零以下。

那么这种情况下的话，就能导致它可能对整体我们的一个BTK的一个抑制的持续性是比较差的。

那么看在比较大的剂量，包括五百六十毫克和八百四十毫克。

那么看到BTK的一个占有率，我们认为百分之九十五以上的一个BTK的占有率，我们叫饱和或者净饱和的一个BTK的占有率。

但是即便我们在伊布替尼使用高剂量的情况下的话，依然可以看到有百分之九十五以下的这样情况的发生。

所以这也是我们伊布替尼的一些啊结构不良导致的一个相关的一些反应。

除了在外，周血可以看到我们这个伊布替尼BTK的占有率的一个降低。

那么其实在我们的肿瘤组织中的话，也。

可以看到它对BDK的一个整体的抑制的作用是比较差的。

特别是在小鼠的动物模型中，我们看在二十四小时的时候的话，那么它的骨髓以及脾脏，它的BDK的占有率分别下至了百分之四十到和百分之六十。

所以说在标准的四百二十毫克QD的使用过程中的话，我们用一个呃给药的模型也看到了，其实它的一个BDK的一个占有率。

在十二小时的话，那么下降到百分之九十，有有一些样本，那么在二十四小时甚至下降到百分之七十五。

那么这些可能都是导致它在临床中的安全性和疗效有限的一些因素。

所以说能不能我们进新一代的BDK抑制剂进行结构的一个改造，能提高它整体的一个效果呢？那么就谈到了我们今天谈到的。

那么通过我们一些临床研究，我们确实发现，那么伊布替尼口服的利用度相对比较低，治疗窗比较窄，而且口服剂量比较大。

这些都是由于它的一个结构异常结构的问题。

比如说它的刚才谈到的一个密定环，那么可能跟我们的激酶的铰链区的一个相互作用，导致了对激酶选择性的一个下降，导致了一个脱靶效应。

所以说新一代的一个BDK抑制剂的话，那么就希望能够打开抑制剂。

那么确实在我们的一研制剂发现，如果打开嘧啶环以后，我们看到它对不同的激酶的选择性是增强了它的IC五零脂更高。

所以说新一代的BDK抑制剂确实跟我们的伊布替尼相比来说，它有更高的选择性。

那时我们看目前我们市场上研集的这几个BTK抑制剂，包括我们的泽布替尼啊、伊布替尼、阿克替尼，还有我们的奥布替尼。

其实在我们的二幺五研究中，它都做了啊针对这种奥布替尼三百七十个激酶的一个选择性的一个呃临床的研究，确实发现他们对这三百七十个激。

激酶来说的话，我们的泽布伊布奥布还泽布、伊布、阿可奥布分别是对我们的七种、十九种、十五种和五种的激酶瘤可以达到IC五零的一这样的一个抑制。

那就说明新一代的BTK抑制剂跟我们的伊布替尼相比来说，其实它的一个选择性是更强的。

那么这种选择性是不是带来安全性的一个提升？大家非常熟悉的三个头对头的前瞻性的临床研究alpen司epn还有elevator RR。

那么它都是比较了我们现在的新一代的BTK抑制剂，包括我们的泽布替尼，包括我们的阿卡替尼。

那么确实发现它的安全的临了提升，特别是跟我们脱靶效应的相关不良反应的安全性。

比如说出血啊，比如说我们的改变，那么说我们的防颤的情升，那么有了明显的一个下降。

所以说确实看到结构的提升带来了我们安全性的提升。

那么这种提升是不是真正能带到我们临床的一个获益呢？所以就谈到了第三方面对我们机制，我们了解的机制，知道它的一个作用的情况。

那么这样的一个情况能不能带来真正的临床获益？我们知道阿卡替尼作为新一代的BTK抑制剂，首先跟我们的伊布替尼进行的挑战，大家非常熟悉的替尼elevr。

二、研究，那么它也是在我们复发难治的曼琳。

那么一组给阿卡替尼一组给我们的伊布替尼做了头对头的比较，他主要的研究终点是要看一下独立评审委员会的我的PFS。

但是这个临床研究大家都知道，那么其实它是没有达到这种PFS两组。

无论是它的ORR率，还有PFS，并没有一个统计学的一个差别。

那么为什么新一代的BTK抑制剂，阿卡替尼并没有带来更高的一个临床的获益呢？那么我们会思考一方面是不是BTK的一个作用机制到底是如何的，另一方面看看是不是持续的一个抑制。

当然还会考考虑到其他的一些因素。

首先我们可以看，那么对一个BTK抑制剂的话，我们使用以后，其实我们的BTK还是在持续的产生。

而BTK的持续产生的话，依然会促进我们b细胞的恶性肿瘤那的一个增值信号，传统通路的一个激活。

所以说我们需要要持续的对BTK的一个抑制。

那么什么情况下呢才能达到持续对BTK这个激酶的抑制呢？实际上这个IC五零在二十四小时内能够持续都达到IC五零值以上。

而IC五零达到这个值以上的话，是需要我们的半衰期，需要我们的作用机制，也需要我们的给药方式三个方面才能够达到我们IC五零在二十四小时内啊持续。

那么首先我们谈到IC五零IC五零的话，就是我们的一个溢瘤半数，抑制肿瘤细胞的这样的浓度。

其实它的浓度越低，代表它的抑制能力越强。

而我们的泽布替尼跟我们的伊布替尼阿卡替尼和奥布替尼相比来说的话，其实它的。

IC五零值是最低的。

那么除此之外的话，那么大家还会考虑到的就是半衰期的问题。

那么在这几种这四种常见的BTG抑制剂的话，那么半衰期最短的是阿卡替尼大概一个小时，其他的三种的BTK抑制剂的话基本上都是四个小时。

其衰期越短的话就说明它在五零啊就是可能维持的时间是越短的，这是半衰期的一个问题。

那么就是给药方式的一个问题，其实在BTK抑制剂我们看到大多数的它的半衰期都是四个小时。

十二个小时的时候，其实它体内首所剩的浓度大概是百分之十二点五。

那么基本上都是低低于我们的IC五零，都低于我们的IC五零以下了。

无论是我们现在的，如果一天一次的给药方式，我们现在可以获及的四种的啊BTK抑制剂都是相同的一个情况。

那么我们一看到阿卡替尼其实也做了相关的一些研究，那么它比较了阿卡替尼一天一次。

和一天两次的一个给药的方式就发现无论是在我们的第四天，第一个月的时候和六个月还有十二个月的时候，那么我们一天两次的一个给药方式的话，它的BDK的一个占有率是更高的。

同时的话，其实在临床中也发现有七例患者。

我们既往使用阿卡替尼是一天一次的给药，后来改成一天两次给药。

那么它的BDK占有率的股值也有一个明显的一个情况。

所以说也就发现，如果这样的半衰期比较高的药物，我们一天给他两次给药来说的话，那么可能BDK占有率有更高的一个情况。

而我们的BID给药来式的话，那么在我们的呃泽布替尼，我们知道泽布替尼在国外上市是两个剂型三百二十毫克QT或一百六十毫克BID。

那么确实发现，其实无论是哪两个剂型的话，都有一定的不错的临床疗效。

但是一百六十毫克BID这样的给药方式的话，那么外周血可以看到它的一个BDK给药个占的话。

是百分之百。

而我们的包括我们的这个肿瘤组织，它的BID给药的情况下的话，那么百分之九十四啊这样的患者中的一个肿瘤组织，它的一个BDK占有率超过了百分之九十。

所以说的话，那么也看到了啊，综合这几个因素，我们可以看，那么可以真正达到二十四小时持续的IC五零。

在这种IIC五零这个浓度以上的这四种药中的话，只有我们的泽布替尼，那么它可以持续抑制二十四小时，而其他的无论是一步则步和二步的话，实际上它的抑制时间啊是不到十二小时的。

所以说看到了泽布替尼非常好的一个机制的优势，那么是不是能够带来临床的一个获益呢？大家非常熟悉的alpen研究，也是在复发难治的曼淋，它比较了我们的泽布替尼跟我们的伊布替尼，那么它是一个全球多中心的三期的临床研究。

那么在这个临床研究中的话，确实从ORT值达到了将近百分之十个百分点的提升。

同时看它的PFS降低了百分之三十五的一个疾病进展的一个风险。

所以说的话，为什么一个阿卡替尼一个我们的泽布替尼得到了虽然安全性都得到了相关的提升，但是为什么泽布替尼依然还得到了PFS的一个获益呢？那么我们看这两个临床研究，一个是elevator研究，一个是我们的s pen研airpen研究。

而elevator研究的是阿卡替尼跟我们的这个伊布替尼的头对头的提升。

那么看到很多由于它安全性的提升，所以说因因为不良反应终终止治。

疗的患者是低于我们的对照组伊布替尼，但是由于疾病进展而终止治疗患者者话是高于我们伊布替尼组。

所以说在elevator研究中的话，我们并没有看到PPS的一个获益益，是是看到我们的open研究来说的话，无论是由于安全性的提升，我们说的它的靶解啊更选择性更强、安全性更好。

所以说不良反应所导致的一个停药来说，它的比例是少于我们的伊布替尼组。

另外由于它二十四小时对我们BTK抑制剂的一个持续的一个抑制。

所以说的话，那么它有更好的这种控制种瘤流BTK的一个保留率和占有有所以说看到了带来了PFS的获益。

所以说我们泽布替尼两个方面的优势带来了明确的PFS的一个获益。

那么我们都知道，就像刚才谈到的，其实伊布替尼是作为一个b细胞淋巴瘤啊，我们的BTK抑制剂它奠定了建立了我们的一个标准，确实它是一个突破性的临个进展。

而我们的阿卡替尼的话，通过结构的改构，它让它的安全性进进行了进一步的提升，但是并没有看到疗效的突破。

而我们的泽布替尼，无论从我们的安全性还是疗效的话，确实有一个新的高度。

而泽布替尼这一个药来说的话，是我们国内自主我们中国生产，而且在全球又广泛应用，目前还在开展八十多项的全球的多中性的临床研究。

我们可以看到它覆盖了所有的b细胞的一个肿瘤，也看到了在我们的呃维conight iting，也包括我们自身免性疾病，也在开展相关的临个肿瘤。

所以说的话，关于BTK抑制剂大家可以明确。

那么伊布替尼作为一代第一代的BTK抑制剂确实是一个突破性的一个进展。

但我们于的结构的问题，而且它脱靶的效应导致它安全性啊有一定问安全性的问题。

另外的话，那么也导致由于它BTK抑制剂一个持续性来导致了它总体的疗效的有限。

而我们新一代的BTK抑制剂的话进行了一个结构的改造。

那么打开了嘧啶环，所以说它的安全性得到了明显的提升。

而我们大家非常熟悉的三个头，对头的前瞻性的临床研究都看到了新一代的BTK抑制剂安全性的提升。

而我们这个药袋动力学的差别，包括我们今天谈到的泽布替尼，由于我们是二十四小时可以持续的抑制我们的BTK。

另外来说的话，它的IC五零可以保证在二十四小时都是在百IC。

五零值以上，而且看到它的安全性是非常好的。

那么一天两次的一个给药方式，在无论是我们的安全性的提升，还是PFS都得到了很好的一个获益。

而且作为一个中国制造全球应用的这样的第一个抗肿瘤的产品，目前也在在全球正在开展多项的临床研究。

那么今天跟大家的分享呢，就这些，谢谢。

感谢邹立群教授的精彩演讲。

下面我们有请苏州大学附属第一医院黄海文教授带来新优化BDK抑制剂不耐受及耐药后的治疗策略。

有请黄海文教授。

好的嗯。

非常感谢刚才主持人的介绍。

嗯，很高兴啊，再次来到这个海口。

见到嗯线下各位老朋友还是非常开心，嗯，也见到了我们这个马老师，朱老师啊，那大家都比较忙。

那我这个这个环节呢跟大家来嗯讨论一下关于BKA制剂不耐受以及耐药的一个治疗策略。

那刚才周老师呢已经给大家讲了一些基础的一些部分啊，那我这一部分的话讲起来相对要容易一些。

那首先是关于BTKE次气成为。

成为b细胞淋巴瘤标准治疗方案。

嗯，这一部分。

那我们知道呃淋巴瘤的治疗的话，目前进入了一个靶向治疗的时代。

那b淋巴细胞相对于t淋巴细胞来讲的话，应该是走在更前面。

那这个呢是一个b细胞的一个信号通路的一个网络的图。

那我们从这个通路当中可以看到针对b细胞BCR这个通路，我们现在有很多的一些嗯靶点的药物来用于淋巴瘤的治疗，包括粒妥西单抗，还有这个嗯新型的新人，嗯，全人原化的CDR零单抗，包括还有PI三k抑制剂啊，还有这个。

啊，本达莫司丁还有这个达拉拉这些，当然这些都比较传统的，那么还有莱纳多胺，也是传莱纳多胺上市已经二十多年了，实际上这个药物已经不算新了。

那实际上在b细胞淋巴瘤b细胞这个呃细胞通路当中，BCR这条通路呢还是最关键的那我们看到在这条通路当中，BTK这个位点是一个最重要的一个位点。

所以针对BTK的一个研发的话，到目前来讲是做的最多，也是最关熟的。

那么BTKE制剂在曼淋当中的一个作用的话，我想它的地位毋庸置疑啊，因为BTKE制剂的一个出现，所以曼灵的治疗现在全面进入了一个靶向治疗的时代。

那么从前面的e幺九幺二还有这个c块研究当中，我们可以看到，无论是跟FCR相比，还是跟BR方案相比，BTA制剂联合尼妥西单抗的一个疗效的话，都是明显的优于传统的免疫化疗方案的那我们看到这个呃在e幺九幺二还有c块研究当中，PFS呢都是获得了一个明显的一个延长。

那么另外的话，在百悦泽的AU零零三研究当中，我们知道这项研究呢是采用嗯百悦泽丹药来治疗啊，复发难治的一个慢瘤。

但实际上我们看到生存曲线包含了初治的病人，那么这个两条的生存曲线啊基本上是overlap的。

也就是说，对于复发难治的这份病人。

嗯，百悦泽可以达到跟一线治疗同样的一个疗效。

并且我们看到百悦泽治疗之后，对于复发难治的病人来讲的话，他的中位的PFS的话能够达到六十一点四个月。

也就是说中位的生存能够超过五年，所以这些数据呢都是啊非常令人振奋的。

那么对于套细胞淋巴瘤的话，我想啊大家就更加熟悉了。

实际上百月泽最早的话，他的第一个在美国获批丧市的一个临床试验。

就是在这个二零六研究当中，那二零六呢主要是针对复发难治的套细胞淋巴瘤。

那么在这项研究当中，我们可以看到丹药的这个百悦泽治疗复发难治的套细胞淋巴瘤。

他的中位的PFS的话达到了三十三个月啊，实际上这样一个数据呢是远远的优于其他的一个BTK制剂的。

啊，所以的话我们知道BTK制剂目前已经成为b细胞淋巴瘤的一个标准的治疗方案，尤其是啊偏惰性的b细胞淋巴瘤，包括慢淋套淋，还有边缘区、华西聚酯、蛋白血症等等。

那么这些呃类型的b细胞性的肺霍金淋指南，还将BTKE制剂的治疗已经是非常重要了。

无论是国内的呃CSCO的指南，还是国外的CCC指南，南是ESO指南，我们看到都是把BTKE制剂呃放到了非常重要的一个地位。

那BTK抑制剂我们目前来讲的话，上市的BTK抑制剂在我们现在啊现在我们可及的有三个，包括百悦泽，包括还有奥布替尼，还有这个。

啊，伊布替尼实际上呃在不远的将来可能还会有这个阿卡替尼上市。

所以啊BTK抑制剂越来越多，那不同的BTK抑制剂之间怎么来进行权衡，怎么来进行啊选择。

实际上这一直是大家比较关心的问题。

那我们知道伊布替尼作为第一代的BTK抑制剂给我们嗯做了这个淋巴瘤的一个开创性的一个研究。

但是第一代的BKK制剂也有它的bug，它最大的bug还是来自于它的一些脱靶效应。

包括我们非常关心的血液系统啊，这个心血管系统呢包括房颤啊，那还有这个其他的一些脱靶效应，包括腹泻、皮疹等等。

那这些呢主要是因为呃它在体内使用的时候呢，对于一些其他的激酶，包括像这个呃EGFR啊，还有tech激酶啊，这些激酶呢它激活了。

那么激活了之后呢，就会产生相应的一些临床症状，我们称为脱靶效应。

那实际上第一代的BTKE制剂，因为不良反应终止治疗的呃发生率呢还是比较高的。

那我们知道大家比较关心的比较熟悉的这个第一代的BTKE制剂，它的这个因为抑制剂啊，因为这个AE而导致这个治疗终止的一个发生率呢嗯要达到百分之二十以上。

而且我们知道这个呃一旦出现了一个不良反应停药啊，通常来讲，我们是以七到八天作为一个cut off值，那么七到八天之后，如果停药超过七到八天呢，他的一个生存是受到严重的影响的。

那么实际上也有一些回顾性的研究分析了，就是说减减低剂量，那么出现了不良反应。

我们常临床上最常规的一个做法，就是把剂量下调，那么剂量下调以后，那必然会影响到它的一个疗效。

那么我们从两项回顾性的研究当中，可以看到降低了这个剂量强度之后的话，患者的一个总的反应率以及它的一个生存，包括PFS和OS呢都是显著降低的。

所以说嗯降低剂量强度是一个办法，但同时呢也是明显的降低它的疗效。

所以当然我们是希望有一些新的药物出现，能够减少这些脱靶效应。

同时呢就是说不影响疗效。

那我刚才讲了，我们现在呃可供选择的BTA抑制剂比较多。

那么在不同的BTA抑制剂之间啊，他们都有一些各自的特点。

总的来讲，新一代的BTA抑制剂它呢都是啊在。

在结构上做了一些调整和优化，那么做了调整和优化之后的话，它的一个选择性更强。

那么对激酶的选择性更高之后的话，它的脱拔效应会明显的降低。

那右边这个图呢是树状图，实际上很多次的会议当中都会提到。

那实际上我们嗯实际上从肉眼的这个肉眼上就可以看到在这个树状图里面。

那么新一代的BTK一次剂要比第一代的BTK一次剂的话，它的选择性要要强很多。

那么当然我们嗯。

就是不得不提到这个l pa研究，因为嗯都在讲我自己的药好，别人药不好。

但实际上嗯最最客观的嗯证据等级最高的还是头对头的呃，临床研究。

那实际上百济在这方面呢，他们还是呃非常呃非常勇敢的做了这项研究。

实际上他们在做的时候的话，这个elevant研究已经出来了。

所以很多人当时不抱希望，但是最后的结果我们可以看到这个结果的话，大家都已经非常熟悉了。

这个从这个头对头也就百约泽跟伊布替尼的头对头的研究当中，我们可以看到，不仅仅他的PFS在两年的时候，这个两年二十四个月，这个非常重要的一个时间节点上面。

我们看到这个PFS的话是明显的呃，要优于伊布替尼啊，我们看到这个。

啊，疾病进展的风险的话，整体上降低了百分之三十五。

那么除了他的这个生存获益之外的话，在不良反应方面的话，优势也非常明显。

大家非常关心的呃心脏不良事件，包括这个严重的心脏不良事件以及导致治疗终旨的心脏心脏不良事件的一个发生率呢，要跟对照组相比的话都是显著降低的啊。

所以从这个角度上来讲，疗效又好，不良反应又低，但自然它的优势是非常明显的。

呃，从最终统计的数据上来看的话，房颤的发生率的话，在泽布替尼这组的话是百分之五点二。

相比较于伊布替尼来讲的话，是降低了一半嗯，还要多。

那么双侧检验批纸都是小于零点零零五的。

所以我们讲这样的一个优势是有显著的统计学差异的。

那这个二幺五的研究呢，是针对于其他的BTKEZG不能耐受的时候，我们再转换到百乐泽。

那么转换了之后的情况会怎么样的话，怎么样？我们一部分来看，伊布替尼不能耐受以后来转换，成为百乐泽。

那我们看到百分之七十的不良反应事件呢没有再发生。

那么对于阿卡替尼来讲的话，百分之七十五的阿卡替尼不耐受的事件呢，在呃转换到了泽布替尼之后呢，也没有再发生啊，并且的话他的这个治疗的疗效的话，得到了进一步的好转。

所以呃从这个二幺五研究当中，我们也可以看到，在呃如果说呃其他的BTK一制剂不能耐受的情况下，我们转换成为泽布替尼。

那不仅仅他的AE呢发生的是明显的下降，而且呢他的疗效还能得到进一步的提高。

那么最后呢，跟大家提一下BTK抑剂剂耐药以后该怎么办？那么BTK抑制剂，因为上市以后，这个国家给到的政策也越来越好呢。

像我们在在我们苏州，现在三月一号以后，我们的报销比例能够达到百分之九十，百百分之九十五，所BBKE制剂已经是非常普及了。

那么非常普及了之后，必然会面临一个问题，就是说呃出现了耐药或者是疾病进展。

那么如果一旦出现耐药和疾病进展，我们该怎么办？。

嗯，首首先我们来看一下对于疾病的进展或者耐药的话，很多是跟这个。

啊，BTK位点的一个突变有关。

那么除了BTK位点的突变，那么还有这个PLC gamma two的一个突变。

我们看到绝大多数的病人超过一半的病人呢是这个BTK位点的突变。

那么而且大多数呢是c四八幺这个位点的突变。

那我们知道针对c四八幺这个位点的话，我们现在可以有三三五，那么这个后面还会提到。

啊，除了这个BTKC八幺位点之外的话，那么还有百分之八的病人呢，是有PLC gama a two的一个突变。

那么还有一部分的病人，大概有百分之十六的病人呢是同时有两个位点的突变。

那么这个呢都是这个曼淋进展嗯，或者是耐药的一个很重要的一个原因。

那么BTK一制剂耐药之后，我们可供选择的方法。

我刚才提到了一个locx三零五啊，这里这个幻灯没有没有显示出来，但大家都非常熟悉啊，因为很多中心也在loxso三零五或者是类似的非工架结合的BTK一制剂的一个临床试验。

那这个非呃共架结合的DK制剂剂是一个选择。

除此之外的话，BCL two抑制剂啊也是一个呃非常好的一个选择。

而且我们讲BCL two抑制剂现在也非常热。

那么这是一项研究当中嗯提到的就是说对BTK抑制剂耐药之后，呃，采用BCL two抑制剂单药来进行治疗。

那我们可以看到针对这些复发男治的进展的曼瘤的病人，如果是BTK抑制剂无效了之后，那么如果单药BTBCL two抑制剂维奈克拉的话，使用呃使用之后的话，总有效率是百分之六十五。

十二个月的PFS的话呃，是百分之七十五啊，说明这个单药的这个BTKBCL two抑制剂还是非常强大。

那么除此之外的话，现在所有的针对b细胞淋巴瘤的一个临床研究，都离不开这个卡体，为抗体非常热。

那么针对这个呃复发难治的曼淋的话，我们b liso cell的临床研究啊是用于单药或者是联合伊布替尼来治疗。

呃，复发难治的慢淋的病人的那我们看到嗯这个无论是单纯的这个卡CD十九car，还是联合跟BKA制剂来进行联合。

那么对于啊BTKE制剂耐药以后的这份病人的话，采用这些方式的话，还是能够获得很高的一个缓解率。

并且我们看到如果是将这个卡t跟BTKE制剂来进行联合的话，卡缇的疗效能够得到进一步的提高。

呃，所以经常会有病人来问，呃，我现在BTKE制剂呃，就是说有进展了或者是耐药了。

我现在换用其他一个方式了，我这个BTAE制剂能不能停？首先我要强调，就是如果在后面一个治疗还没有起来的时候，或者还没运用的时候，我不建议病人停药，因为停药会导致病人的啊病情的一个反跳会进一步的加重，所以不推荐马上的停药。

那停药也要等到下一个治疗方案，用上去起效了以后再考虑停药。

同时如果说。

有其他的方案接上来，我建议是能够如果能够联合。

啊，也是建议来跟这个这个新的方法来进行联合。

因为联合以后大多数的情况下是能够获得一个呃协同的效应的。

那么对于呃套细胞淋巴瘤，如果是BTK抑制剂治疗之后呢嗯BTK抑制剂治疗之后，疾病出现进展的话，也可以采用我们刚才提到的一些方式，包括BCL two的抑制剂。

那当然还有BCL two抑制剂跟莱纳多胺，或者说是跟其他的一些方法来进行联合的。

那么也有提到了这个文。

我们知道波文研究当中是联合了很多的一些药物。

那么联合之后，他的呃，疗效会药物。

那么我这里要强调的就是说呃，除了我们讲到的BTK制剂或者靶向药物之后，传统的治疗方式还有没有？实际上阿巴克是一个非常好的一个选择。

因为这几这里面的几个药物，包括尼妥单、抗苯达莫司汀，含有阿汤胞苷，都是我们在临床可及的，而且价格也不贵的一些药物。

那么针对中国的临床患者来讲，实际上这样一个方案还是非常嗯非常实用的。

我个人认为如果他的体能状态如果能够耐受的话，这个方案是完全可以去使用的。

因为在这个方案当中的话，阿汤胞苷的剂量就五百毫克，所以不是非常大，大多数的病人还是能耐受，所以说真的出现了疾病进展。

BTK制剂耐药了。

阿巴克是一个非常好的一个选择。

那当然针对套细胞淋巴瘤，也有这个蛛巴two的研究，那也是针对CD十九这个靶点的一个卡t的治疗。

那么在这项研究当中的话，咖t的一个疗效的话，能够达到呃十五个月PFS百分之七十五。

所以说对于呃套细胞淋巴瘤的病人来讲的话，我们现在同样可以采用卡t的一个治疗方式来呃来治疗这些BTK抑制剂耐药或者进展的这分病人。

那最后呢做一个简单的总结BTK抑制剂为曼林和套林等b细胞淋巴瘤治疗呢带来了突破性的进展。

嗯，成为一个标准的治疗，尤其是BTK抑制剂出现之后，嗯，我一直强调正因为BTK抑制剂出现了，所以曼林全面进入了一个靶向治疗的时代。

那么第一代的BTKE制剂呢，因为他的一个KE制剂不良反应。

所以呢呃在临床上的话，使用嗯在一些病人当中还是受到一定的限制。

那新一代的BTK抑制剂。

因为他在。

结构上做了一些改良，所以它的疗效得到增加。

同时呢不良反应呃又明显的降低。

LPA研究的话应该是一个非常划时代的一个临床研究。

那么它的结果已经在心肝杂志上公布。

那这个也能说明呃，这个结果是得到了全世界的公认的。

那么最后呢跟大家简单的提了一下BTK抑制剂耐药或者是进展。

在使用BTK抑制剂过程当中进展。

那么对于这部分病人的话，我们现有的治疗方法还是比较多，包括莫三零五，包括包括lob CL two抑制剂，还有卡缇等等。

但大多数呢在我们临床上还嗯不是可急性，还不是很强。

阿巴克方案的话，我个人认为是一个比较适合中国人的一个方案，疗效也是非常确切。

所以嗯我推荐阿巴克呢，对于一些体能状态还比较好的，这部分病人呢应该不要忘记这样一个方案。

好的，呃，我跟大家分享内容就这么多，感谢大家的聆听，谢谢。

好，再次感谢黄海文教授的精彩的演讲哈。

他的演讲当中，大家看到非常清晰的呃介绍了我们BDK抑制剂。

在我们一些淋巴瘤特别套细胞淋巴瘤应用的一些呃开概药的一些进展。

也讲到了。

我们看到在一些呃BDK耐药以后的一些设想。

非常精彩，因为下面有讨论环节，我想我就不再呃更多的一个呃讲述哈。

接下来我们有请李志民教授刘力宏教授和许鹏鹏教授，我们来。

请坐请坐，确实是我们看到。

子部替尼哈是作为一个后发优势哈呃因为优化分子结构的一个新的BDK抑制剂。

确实我们看到它在疗效上安全性上，在整个BDK领域里面是更油的。

所以接下来我们请了三位和国内非常知名的专家，我们讲他的我们的看到他们的介绍哈CV都都在里。

所所以我就呃一次我们首先从从证明教授开始来谈谈体会。

好，谢谢啊，谢谢。

尊敬的黄教授啊，尊敬的各位专家非常高兴啊能够参加这个学术的会议。

那么也是大家好久没见了，那个线下交流，我觉会更啊深入一些啊。

那么确实呢我觉得对BTE制剂剂目前临临上是非常不可或缺的一个靶向的药物。

目前呢可以看到临床上可以选择的临床，实际上可以马上运动，这么到一个版有很很不容易。

那么BTA制剂我觉得泽布替尼还是很有特点。

刚才我们啊利群教授和我们海湾教授都都做了精彩的一个引导的发言。

那么在实际工作中呢，我们其实也有很多的一些应用。

而且我觉得泽布替尼非常勇敢的啊，做了一些头对头的研究，这也是其其实做这看到这些研究的时候，我们当时他接管没出来，我我觉得这个研究还是很大胆的啊。

我觉得我想讲了解一下他们的底气在哪里，为什么看作战也不怕失败嘛？因为这种你做做之前，实际上你根本不知道怎么样，而且你面对的是杨杨生啊非常强大的一个啊一个第一的药啊。

我也是非常学术的，我不知道他们当时是有什么样的数据或者驱动力，逼着他们一定要做这件事情吗？我我其实很很好奇，不知道他们医学部或者怎么样，有没有人回答答个问题，还是美国FDA批准呃，一定要求他要做这件事嘛。

因为我觉得你比如说比如说除非你c体里，比如说说瑞沙特罗凯之前，他们做的研究是就是negative的一个结果嘛，就肺癌的靶效在我的认知里面只是最早的靶向药物的投对头的比较。

那么后来的话，其实除非你知识上大的改进啊，像泰瑞斯沙像，第三代药，他确实超过了啊。

那么呃第一代的瑞莎，所以他得到到广广的好用。

但是我不清楚像泽布替尼啊，就是他们能做，而且确实两个研究做出来就数据还非常的好啊。

无论正式的他们从机制从临床上的一个转化。

那么我不清楚，像我不知道丽景教授，我不知道你您当时这种思考或者他们医学部有没有回忆一下啊，确实大感感觉啊，因为这个投入很大啊的，其其其实我觉得现在。

想都后怕，因为你要是失败了，你就要卖不出去了，我觉在是不是？。

我不知道怎么考虑，谢谢啊。

好的，我是我是呃百济医学部的呃，赵太云啊，简单回应一下各位教授。

其实在嗯在开启这个实验之前呢，其实我并不在白吉啊，我是在杨森，然后。

所以当时听到这个设计，当时有两个两个研究是头对头，一个是华氏巨球，一个是呃在曼联的alpen研究。

当然在曼联的这个研究，其实我们呃就是当我加入百技的时候，也是对这个公司对这个产品的好奇是非常驱动。

我去加入这家创新企业的。

就呃当时我也是在思考说这个研究其实它的设计是一个非劣效的，呃，最初是一个非裂效为主要目标。

就我们先保证我们肯定不比他差，同时安全肯肯定比他差，就是我们最初的一个设计。

而我效是一个在在次之上的一个说我们如果果非成成功，我们可可能验验证比它更好。

所以这是一个在设计之并并不是十足把握握事情。

但是但是研究创新就一定是有一定风险的这也是说这个产品我们也非常感谢百技的科学家，他在呃立项做这个产。

产品的时候其实是在二零一三年呃一二年，也就是其实伊布还没有上市的时候，就立志于做一个更好的BTK抑制剂。

当然临床最终的验证非常是艰非常艰难的。

因为在呃一一九年的时候，当时华氏巨球的aspen研究，其实差两个病人就p值，就有呃这个统计学意义了。

嗯，虽然我们的危基PR率高，然后PFS也高，但是p值。

差了一点点零点一一，然后距离这个零点零五。

差了一点，据说就差两个患者，但是巨球其实也很难嘛。

所以其实看到ipan的研究也看到中国创新药的不容易。

然后我虽然不是直接参与到这个研究设计中的呃一份子，但是也有幸见证了这个这个创新企业一个创新药的不容易，而且获得成功的这个历史，我也感到非常的荣幸啊，谢谢谢谢。

哎呀，非常感谢我们赵总的这个回忆哈，确实也以这个实力也以这个呃自信也言以水平哈，感谢。

好，接下来我们有请刘力宏教授，谢谢谢谢黄教授的介绍，特别感谢周教授和海文教授的一个呃报告。

呃，特别高兴嘛，在线上见到大家还挺激动的。

呃，我就刚才那个知名教授的话题呢，我也突然就想到了，在好几年前，有一次在一个大型的学术会议上啊，我主持的那个教授的。

那个做报告的是汪来叫就汪莱博士。

当时呢他就呃那当时那BDK抑制剂还没有这么多，只有上市的一个伊布替尼，他就讲这个泽布替尼。

然后他讲到呢就讲这个泽布替尼呢，他的这个选择他独特的这个结构，呃，他的选择性更强。

然后呢他的脱靶效应更低。

呃，他的IC五零制剂。

后来那个对这个BDK抑制的时间长，持续的时间长，因此呢他就说他们特别有把握。

我记得他好像是说他跟呃我们宋院长好像讨论过这个BDK抑制剂应该说是。

然后呢呃就觉得这个BDK抑制剂一定哈要比就是已经上市的那个要好，他那个时候就特别有信心。

后来呢我就呃看到这个open研究以后呢，我就我就想到了哈，他们之所以是呢有这么有勇气花这么多的钱投入这么大的呃人力物力去这个b len研究呢，他们是。

有十足的把握的啊，他们是非常有底气的。

然后他们这个呢就得出来这么好的结论，又发在了新英格兰医学的杂志上啊，我们也特别的为这个产品感到自豪。

另外呢我们不不论呢我们比如说那个这肝胺研究，然后我觉得还有一个特别好的研究，就是这个二幺五研究，就是其他的BTK抑制剂都已经有不良反应不能耐受了。

那么他在他就在选我们这个泽布替尼，而且百分之七十以上的人都没有再出现这个不良反应，而且呢出现了不良反应的那些人，他的不良反应的等级也都下降了。

我觉得这两个研究特别好，特别有底气。

呃，让我们呢呃给到我们临床的这个信息特别好。

让我们在比如啊这到真实b细胞淋巴瘤的治疗的一个划时代的产品，比如在慢淋、小淋慢淋，然后华世基蛋蛋白血症套淋里面他非常的意意义。

而且现在在不良的人，我觉如。

其他的探索弥漫大弊当中的探索，以及呢呃这个比如说在结外呀、双表达呀，还有这个比如特殊部位、中枢呀等等哈，他们都有特别好的表现。

所以说呢对这个产品呢也是非常的期待，有更好的临床研究的结果出来啊，那我就说这么好的，再次感谢我们刘力宏教授。

接下来我们有请艾徐功宏教授。

谢谢黄教授的介绍。

其实从今天的这个两讲题里面，其实就像我们前面两位教授所提到的。

其实我们可以看到我们国内的自主研发的BTKE制剂泽布替尼。

其实在我们的包括曼灵啊，包括我们需求方面的一个非常突破性的作用，它是一个高效，而且是一个低毒的主要选择。

就在之前，其实我应用呃泽布替尼可能更多的还包括BTK制剂，可能我自己更多应用。

比方包括在大b里面啊，可能像一些之前用ZRT方案啊等等。

在当时其实a ir point这个研究还没有出来的时候，其实我们自己也看过，包括我们自己ZR two跟以前的老的像AR two啊这些方案当中的一些毒副反应方面的比较。

其实我们的确就可以看到，在新一代的BTKEG剂当中，我们可以看到它在尤其在心脏、毒性啊等方面的一个明显的一个下下降，房颤的发生率的一个明显减少。

所以从我们自己的角度上讲，虽然我还没有看到这个a ir pine当时这个研究的最终的结果，但其实我们已经可以料想到它能够获得成功，而且能够取得一定的我们说在。

我们中国人群当中的在我们整个一个全球人群当中，突发界当中非常多的我们中国学者的一个贡献，谢谢。

好，再次感谢三位。

确实我们呃刚才请了为我们两位的讲者啊，把我们呃这个BTK特别我们泽不替尼这个最新的一些结果给我们展示和分享。

确实我们对这个药物的认识啊，第一，现在我们这个安全性、有效性其实拿到了很高的循证一些的一个数据，所以我们更加的一个幸福。

其实我们也一直在想呃做出阳性，结果是是不是在一个一点偶然性哈。

但今天我们看到确实是我们看到它这个二十四小时能够维持在IC五零以上，特别是口服两次，一些感觉挺麻烦的。

看了这个可能就是他的一个设计的一个非常创新的一个点上面所着它的一个对BTK的这个抑制能够更加的持久这一点的对疗效的特别其他的同类要做出来呃，疗效效挺麻差别。

我们这个这不。

有差别，确实看来是这个从各个方方面面都体现了我们这个我们泽布替尼的一些优势，临床研究的设计的合理性哈。

再次感谢我们呃三位专家，那我们这个环节就到此结束，好吧，我们谢谢谢谢吧。

好。

那好，我们就进入到。

我就站在这儿吧，呃那我们下面就进入到下一个环节。

在这之前呃，要特别感谢百济，呃，邀请我参加这个零星会，而且也特别也很高兴能够在线下的时候和大家相见。

因为这个项目其实在线上已经推动了，所以过去都是在线上和大家见面的。

这次终于是线下也请大家谅解我。

因为我有时候会有点恍惚，见了大家，我不知道是这三年就像昨夜的一场梦，但是又好像这一场梦持续了三年，我不知道我该表现出什么样的一个热情，刚才于书华给我打招呼，我好像我好像刚刚见过他，但是似乎又很久没见他，我不好意思。

嗯，所以我如果我表现的不够热情，请大家谅解我。

但下面我们就进入到了第二个环节，是星聚会的突破思维。

呃，因为这个环节呢是呃有两位讲者。

首先我先介绍一下李宗军教授，李宗军教授在线上，我们大家也经常见面，然后是山东省肿瘤医院淋巴血。

学科的主任、主任医师，也是中国抗癌协会肿瘤。

学病学专委会的副主委，中国开协会、血肿瘤专委会的委员和我们CSCO抗淋巴专家委员会的委员，以及CSCO呃自己干细胞移植工作组的成员。

他今天给我们带来的是新突破脉淋治疗的新思考，靶向治疗的优化和有限治疗的探索啊，李主任请嗯。

啊，谢谢宋主任的介绍，今天也是非常高兴啊，跟大家在相聚在海口。

上一次啊是三年，三年或者四年之前了，也是呃，恍恍如一场梦哈。

呃，今天呢我们是这个谈曼淋曼磷治疗的新思考。

那么靶向治疗优化和有效治疗的探索。

那么分为三个内容啊，一个呢是BTK抑制剂在曼林啊树立了它一个金标准的地位啊，第二呢就是靶向治疗怎么样优化？第三呢有限治疗。

呃，曼林的治疗呢，我想最近十年啊，大家都非常重视。

那在二零一七年一五年之前呢，其实全国大概对曼淋感兴趣的没有几个啊，以前的治疗呢可能也就是刘克宁环磷酰胺啊，后来呢弗达拉滨再加上呢利托昔丹抗啊，那么到二零大概是二零零五年FCR啊这个CR八的结果公布以后，FCR呢成为年轻慢淋患者的一个标准治疗啊，当然本拉莫司汀啊BR和FCR也做过一个对照啊，那么啊也是一个偏老的患者的一个啊一个一个很好的一个治疗选择啊，是从二零一三年我们从IC会上了解到啊这个BTK抑制剂呢啊治疗曼淋获得一个非常好的效果，尤其是这高危的复发的那么非常好啊。

那么后期后来呢，我们也参加了临床试验，在二零一七年我们第一个BTK抑制剂伊布替尼上市。

啊，从这之后呢，我们看到啊不同的啊新的BTK的种类越来越多，适应症越来越广，同复发难症。

曼淋套到初质的啊，从p五三突变的到所有的啊，从老年的到年轻的啊，那么包括华氏巨球啊，包括复发难治的边区啊，也成为这个曼淋的适应症。

啊，也也成为这个BTK的抑制个适应症。

那么BTK抑制剂。

二跟FCL相比。

跟FCR啊这样强的化疗相比，那么无论PFS和OS都获得了一个统计学的差别。

在老一些的患者当中，那么BR是一个金标准。

那我们泽布替尼跟b二相比，也是获得了一个明显的优势。

当然这个研究呢伊布替尼也做过。

那么阿卡替尼啊，阿卡替尼呢跟啊柳肯尼相比，在有奥妥珠单抗加持的情况下，都加了奥妥珠单抗的情况下，那加个阿卡替尼呢啊丹药啊就比。

这个奥吐珠单抗甲硫肯定呢也有明显的优势。

所以不管在老年龄还是在年轻患者。

那么我们不管是哪一个BTK抑制剂在对照当中呢，都是啊获得了一个优势。

因此呢确定了啊这个在慢淋治疗上BTK抑制剂金标准的地位。

今天我们看指南啊，这个二零零三啊NCC这个指南啊，那么。

无论是年轻的年老的，无论是啊这个啊p五三有没有突变。

那么BTK抑制剂是一个优先的推荐啊，但是我们啊要仔细一点，可以看到呢这个BTK抑制剂当中，阿卡替尼和泽布替尼是位列其中的，而伊布替尼呢退到了一个次要推荐的一个地位啊，这跟它的一个副作用的增啊副作用有关系。

而中国CCL酯南呢同样也是优先推荐啊BTK抑制剂啊这个k治疗啊。

那么当然了，我们国内呢在一些老啊年轻患者当中，在IGA催突变的患者当中呢，还保留了啊一点免疫化疗的位置啊，主要是呢啊为那些这个经条件差的啊，某些患者呢啊留留了一个免疫化疗。

啊，总体上来讲呢，BTK抑制剂啊已经成为慢淋治疗的一个新标准。

而这样的状况下，那么多种BTK抑制剂我们怎么样选择，那就要看啊哪种BK抑制剂让病人副作用更少，活得更好，哪种呢效果更好，活得更长。

那我们看啊这几种BDK抑制剂它有哪些差别啊？我想这个幻灯呢我想就不用讲了。

刚才我们窦立群教授啊详细的讲了不同BDKE制剂在靶点选择上啊，从它的作用机理到一天两次的用法都有它的一个优势。

那么这种机制上的理论上的优势能不能转化成临床呢？我们从这个数据也看啊，那么这是我们l pe研究s mpi研究，以及呢阿卡替尼和啊呃这个伊布替尼做的elevity研究。

那么无论是哪一种BTK抑制剂，无论是在曼林还是在华氏居球，我们看到在各个毒副作用比较较那么么不代的BDK抑制剂呢都是有优势的，尤其是我们比较重视的啊，那么心脏的毒性房颤啊、高血压那么优势呢就更加明显啊。

因为对曼林这个老年群体得这个这个老年患者群体来讲呢，又是长期用药。

那么它的一个心作作毒毒性是应应该备受关注的啊，所以伊副副状更小啊，无疑呢是我们用起来更安全病人的副作用更小，活的会更好。

那么活的更长也就是哪个效果更好。

我们知道呢头对头的研究啊，目前在不同的BTK抑制剂之间呢有两个，一个呢是阿卡替尼和伊布替尼a。

研究一个呢就是我们的LP研研究。

l apent研究呢刚才提到独夫珠证阿卡替尼是有优势。

但是从疗效来讲呢，两者之间几乎是一样的啊，总反应率啊有一点点优势，从七十七提高到八十一，但是PFS呢两条生存曲线是交织在一块的，可以说呢两者没有啊，没有差别。

那么我们二瓶研究呢同样是针对复发难治的啊这个慢淋啊，经过一线以上治疗的。

那么泽布替尼和伊布替尼啊都是他们的常规用法。

那我们从它的一个反应率看，泽布替尼呢总反应率到百分之八十六点二。

伊布替尼呢是七十五点七啊，那么十个百分点，十点五个百分点的优势。

那么如果把PRL啊淋巴细胞增多的PR也加上的话，那同样也有优势啊，分别是九十一点七和八十三点一啊，也是八个百分点的优势啊，所以从。

从反应率看，那么在这个随机对照的研究当中啊，泽布替尼是有明显的优势。

那我们其实更看重的是它的一个啊PFS。

那么我们看两年的PFS率采用泽布替尼七十九点五啊，也就是接近七八十的患者啊，那么是一个维持一个无进展生存状态。

而那么伊布替尼呢是六十七点三啊，因为这是伊发难治的患者啊，应该说都还是不错的。

但是呢显然泽布替尼呢是更胜一筹。

所以从过去的这些研究看啊，那么伊布替尼是最早上市的，做的研究也是最多的啊，应该说呢奠定了BDK抑制剂在面临各个领域治疗当中的标准地位。

那么阿卡替尼呢呃艾布汀研究显示它的一个安全性势啊有优优势啊，但是疗效呢是差不不的。

而阿l品研究啊在这个头对头的研究当中显示啊，泽布替呢既有安全性的优势，又有疗效的优势啊，就像一开始。

我们啊谁谁知祥老老前辈讲的，我们为什么不用最好的呢？是吧？。

那最后讲。

啊，这个有限治疗的探索。

那BTK抑制剂呢已经成为我们各个啊初治脉淋患者的一个首选了。

啊，那么我们还要探讨其他的吗？啊，应该说啊这个BTK抑制剂的使用呢，也有它的一些问题或者不足啊。

首先呢需要长期使用啊，那么长期使用的话，可能第一呢啊毒副作用还是有一些的啊，尤其是啊第一代的。

另外呢这个耐药克隆有可能在长期使用的过程中出现啊，再一个呢患者可能长期使用它的一个毒，副它的一个经济负担也会比较重啊，依从性啊是有所下降。

所以如果能有固定周期的有限周期的治疗解决问题啊，无疑是更好的一个选择。

啊，那么从啊这个目前治疗脉淋的一些药物选择来看，除了BDK抑制剂啊，当然我们有化疗，还有CDR零单抗啊，另外呢就是BCR two的抑制剂。

那目前我们啊进行的探索呢主要是集中在这几类药物之间进行的。

首先呢是我们对于年轻患者，我们以前FCR效果很好啊，是吧？尤其是对于那些没有高因素的患者，那。

BDK抑制剂伊布替尼联合上。

FCR那是不是就可以做到停药呢？因为单药啊这个BDK是不能停药的啊，这就是美国啊多中心九个中心啊做的这些这个呃这个这个探讨啊，一共入组了八十五例患者。

那我们看到呢？。

采用啊RFCR六个周期以后，如果MRD阴性的患者就给他做伊布替尼维持两年。

然后呢，停药啊，如果阳性的患者呢是持续用药的啊，那么在治疗结束的时候，大概是百分之八十四的患者达到了MRD的一个阴性啊，也就是说呢啊就进入了一个固定周期，再给他两年的持续治疗。

那么那个时候呢，他的一个CR率是百分之啊三十三到现在呢经过维持治疗以后，提高了到了百分之五十五啊，也就是说我们采用这种联合化疗FCR联合上伊布替尼，他的MRD阴性率达到百分之五十五。

那么再用BK抑制剂维持两年CR率也进一步的提高了，提高到了百分之五十五啊，所以效果还是不错的啊。

当然我们还要看PFS，那么PFS呢就是中位随访四十个月，三年多的时间了，PFS率达达到百分之九十七。

OS率百分之九十九啊，这已经接近百分之百了啊，所以这个呃这个方案呢应该说效果还是非常不错的啊。

但是呢它仅限于年轻肺子的患者，而曼淋的患者呢绝大多数是不太适合FCR治疗的啊，三至少三分之二以上适不适合。

那么我们知道在曼林上新的CD二零单抗，奥妥珠单抗比尼妥单抗。

其实要好的啊，那么我们把奥拓珠换成啊，把尼妥西换成奥妥珠啊。

FCR换成FCG再联合成BTKEG剂啊，这也就是RFCG的一个方案。

那么这个方案呢把FCG减到了六个周期啊，三个周期从六个周期减到三个周期，这样减减轻它的毒副作用。

然后呢达到c二啊，同时呢MRD有阴性的患者，那就用IG三个周期i六个周期。

那么如果没有达到这样好的疗效呢，就IG九个周期啊，也就是这两者之间的差别，就是这个啊GC二啊，一共是用这个六个周期，还是用十二个周期啊，这是它的一个啊差别我们。

看采用啊这个FCG以后啊，这个效果也是非常好的。

到九个周期，十二个周期啊的时候呢，它的一个MRD阴性率达到了百分之九十一啊，这个数值MRD骨髓的MRD阴性率要略低一点哈，是六十七啊，这个这个这个数据也是非常高的，也就是联合FCG啊联合化疗啊效果同样啊这个呃BR抑制剂化疗简称三个疗程效果也是很好的。

那么BDK抑制剂跟免疫化疗传统的免疫化疗剂的联合。

但是这个联合呢仅限于年轻患者。

那么另外一个要BCR唾抑制剂BCR唾抑制剂。

我们知道它做的研究绝大多数本身就是固定周期的啊，包括CR十四啊，这是针对初治脉淋老年初质脉淋研研究，包括RN的研究，它是啊VR和BR的一个对照啊。

从这个研究看呢啊达到MRD阴性的病例，无疑它的预后预后是更好的啊。

那么当然了采用啊BCR唾抑制剂呢啊它的一个r制剂性。

心率更高啊，但是呢这种固定周期的治疗停药以后，它MRD转阳的比例就比较多，也比较快了。

我们看从最早的七十五啊，这是SCR十四初值脉的研究，到四十七啊到二十六，它的中位的MRD转阳的时间是二十一个月。

比较快啊，当然了，这个数据我想你要可以从不同的角度去理解。

MRD转阳不意味着疾病就出现进展啊，这个这个或者说是一个是一个早期的进展啊，那么到出现治疗指征到需要TTNT，可能时间就更长了啊。

所以我倒觉得啊从MRD从这个治疗结束到TTNT这个时间可能更重要啊。

但是无论如何啊采用这样的方案治疗以后，MRD啊在中卫啊不到两年就转阳了。

那么可能呢就意味着它可能会啊复发进展。

那么我们能不能把这两类新药合在一块呢？啊，也就是把BTHG和BCRTEEG联合在一块，我们们看啊flare研究就是这么做的啊，那么它是针对啊初质的脉淋，那么采用哎这个。

走的太快了哈。

那么啊这个的研究首先看那么capactivb k抑制剂和BCR脱有抑制剂联合啊，我们知道两者联合的都是先用BK这个个周期后后呢，联联合联合十二个周期以后，根啊MRD的状态来决定下一步治疗啊，如果MRD阳性的，那么用伊布替尼维持，或者是呢伊布替尼和维尼妥克两药维持啊。

那么如果阴性的病人呢啊一组可以用MV剂，也就是不维持。

一组呢是用啊伊布替尼进行维持啊，今天我们主要看这个达到MRD啊阴性的这些患者啊，其实也就是十二个周期啊，加在一块十五个周期以后，MRD阴性的患者。

那我们看啊那么继续维持或者不维持。

那么它的一个呃MRD维持的情况，我们看他这个呃MRD呢啊阴性率还在逐渐增加啊，那么用伊布替尼逐渐增加，我觉得好理解是吧？啊，这是MRD阴性的这些患者当中CR患者的比例。

啊，那么伊布替尼这组呢CR的患者增加了百分之。

十四唉，用MV剂的这组也提高了百分之十二啊，这个就比较有意思了哈啊但是同时呢我们看到MRD阴性的这个队列保持MRD阴性的一个比例也是比较高的啊，维持的时间比较短。

那什么意思呢？我们单用BCR two抑制剂联合力推单抗联合c六零阴抗的时候，停药以后，它可能就比较容易转阳联合BTK抑制剂那么MRD相对就比较稳定啊。

当然这个可能是前期这个PR啊可能是不太准确啊，是一种这个这个淋巴结的一个肿大，其实没有肿瘤活性了。

啊，所以这两者联合呢可能会更好一些。

啊，弗雷尔研究呢是啊这个IV联合或者是单用啊伊布替尼，然后呢看它的一个后边的一个情况。

那么单用伊布替尼，我们知道呢真正达到MRD阴性的比例是非常低的啊，因为它是它的一个CR率都不是太高啊。

那么两药联合呢，骨髓MRD阴性率比例。

就比较高了，尤其是两年以后啊，他要看两年以后的情况，i加v或者i单药。

两年以后呢，这个两药联合的啊，这是啊外周血MRD阴性的占到百分之七十一，骨髓呢能到百分之六十五啊，就是连续用两年MRD阴性率还是比较高的。

如果单用伊布替尼的话是零。

啊，就是我们知道单用BTKETG伊布替尼，确实它的一个呃是是比较差的。

啊，所以也就是说我们如果要啊固定周期治疗的话，那这两种啊这个药物的联合呢可能会更好一些，并且呢维持的时间也比较长。

那么两药联合啊，这个不错，那再加上CD二零单抗啊，是不是进一步提高呢？现在也有一些这样的探索啊，比如说我们泽布替尼联合奥托珠单抗啊，再联合上啊维尼妥克啊，这是一个早期的研究，只有三十九例患者啊，我们看到它是呃准备是到二十几个周期，那么这是不同的时间啊，那么六个月八个月到最佳的MRD阴性的比例。

那么外周血呢达到了百分之这，实在是太小了，百分之九十五。

骨髓的MRD阴性比例呢也达到百分之八十九。

所以这三药联合都是camp弗瑞MRD在骨髓当中，它的比例呢都能够达到百分之八十九。

啊，这也是一个非常高的一个数字啊，跟刚才FCGFC二啊针对年轻患者呢是差不多了。

所以这三药联合显然呢能够达到更好的一个MRD阴性的状态。

那不同的BDK抑制剂跟维尼托克跟奥特珠单抗的联合呢啊，其实啊也有不同的研究啊，比如说我们伊布替尼跟这个维基胃基联合，我记得他叫gave研研啊，那么阿阿替尼也有这样的联合。

泽布替尼呢刚才也介绍了有三十九例这样的患者啊，因为样本量都不大。

从这个数据看呢，泽布替尼这个MRD阴性率是最高的。

那周血呢达到了百分之八十九，骨髓呢也达到了百分之九十五啊，这个外周血达到了百分之九十五，骨髓呢是八十九啊。

当然了，这个gav研究呢，我记得当时他入住的病人是条件是不一样的，好像是主要是p五三异常的病人啊，那跟。

阿卡替尼这组呢，那我们这个优势啊也是有的啊，所以这三药联合呢应能够获得更高的MRD阴性率啊，可能是未来固定周期啊治疗的一个更好的一个探索。

那么这是c二十七的研究啊，在曼淋当中评价，我们持续治疗和有效周期治疗到底哪个更好啊？那么它这里边呢，它分了三组，一组呢是伊布替尼丹药传统的一个治疗。

第二呢就是固定周期的威耐托克和奥吐珠单抗这两者之间的组合。

第三组呢是伊布替尼和维耐托克两个新药之间的组合啊，那么这个研究呢啊还在入组的过程当中啊，这个它没有三药联合的啊，就是单药或者两药之间的联合。

它主要的重点呢是PFS啊，其实这个我觉得也是值得商榷啊，一种是持续治疗，一种是固定周期的治疗，看看PFS到底有没有差别啊，这个研究也是值得我们期待最后小结一下啊。

总体上来讲呢，BDK抑制剂已经成为啊曼尼治疗的一个啊基因标准啊是一个标准的治疗选择。

而在不同的BDK抑制剂之间啊，实际上是也不是完全一样啊。

我们泽布替尼啊从LP研究从s品研究。

从很多的研究看，它的一个毒副作用是要明显减少的啊，这种减少呢对于老年患者可能意义就更大。

那么从疗效上看，LP头对头研究在曼淋上，在复发难治的面临上呢优势是非常明显的。

那么这是BDK抑制剂之间的选择。

那么对于曼琳来讲啊，有限周期治疗国内外其实都在探索。

那么包括对年轻患者，尤其是没有高危因素的患者，用FCR或者FCG的联合获得一个很好的效果啊，但是呢获益的群体相对是比较小的。

那么BCR two抑制剂胃癌脱客联合CD二零单抗啊，本身它的研究就是固定周期的啊，反应率也是非常好。

但是停药以后呢，他转阳的啊这个时间相对比较短啊，比例呢也比较高。

而BDK抑制剂跟BCR two抑制剂这两种药物的联合呢啊都是雷瑞它的一个camfm RD维持的这个时间就更长一些啊，那么联联合CC点零单抗可能效果就更好。

当然啊联合的这个药物越多啊，可能价格会稍微贵一点。

但是呢要考虑到是一个固定周期治疗啊，这种探索啊，这种尝试啊，我觉得还是值得的。

好，谢谢大家。

嗯，谢谢李松军教授给我们带来的关于曼林治疗的新思考。

因为我们后面还有讨论的环节，您稍事休息。

下一位给我们带来讲座的是艺术华教授。

嗯，是这个环节叫做嗯新思维是BTKG剂剂。

我启华氏巨球蛋白血症治疗的呃新范式。

呃，艺术k教授是来自于呃中国医学科学院血液病研究所是是医学博主任，医医研究生导员，也是国国学血系系统疾病临床医学研究中心啊的专家，也是中华医学会。

医学会会好，是一委委会会淋巴细胞疾病学组的委员，也有很多的头衔和任职，因为都太熟悉了，呃，我就不再赘述了。

易教授，请好，谢谢孙院长的介绍，也谢谢们大会会的委员，关于高兴在这里面给我们呃各位同道一起来探讨一下关于我们这个BTKAGG在我们整个的淋巴瘤论的一个应用。

那么今天我给大家分享的内容就是在我们华氏巨球蛋白血症的一个呃应用名字字，我觉得起非非常好了。

我是我们BTKG剂。

开启了我们华西技球大脉穴的一个制疗的一个新范式。

那我们知道华西区丹麦酒店它总体来讲是一个罕见病啊，我们年发病例呢是十万分之零点零三零点零四的一个水平。

但是随着我们这个人口老龄化的一个增这个加剧的话，我们从韩国的数据，我们可以看得到它的年发病例还是有所增长的。

我们说已经现在到了十万分之零点一的一个水平。

那么这个患病率的话也是在逐年一个爬升的一个水平。

所以总体来讲，我们现在见在病例数呢，可能会越来越多一点。

那么我们说在我们国家的话，呃，我们患者的整个年龄来讲，也是一个老年人居多的一个表现。

比如说我们六十五十五以上的占的比是比较高的，呃，这是我们全国的多中心的一个呃数据。

那么这个文章也发布在lukium inform上。

嗯，那么这个我们知道老年人的话，他的一个巨大的一个巨大的一个弯难点，就是他会合并疾病比较多一点。

比如说我们心脑血管的相关的疾病可能就会比较高发一点。

前面有一个调研，说是我们老年人六十五岁以上的老年人，反正四十的病人可能都会合并有一些这个房颤呀等其其他的心血管事件。

所以这样的话是我们在我们治疗用药过程当中需要非常参考的一个一个层面。

那么高龄的话呢，也是我们介疗相关死亡率的一个非常重要的一个一个一个一个一个方面吧。

比如说呃。

这种这个研究的提示，我们这五年累积的非非华视据的相关死亡率达到了百分之二十到三二十到三十的一个水平。

那么在七十七十到到七十九岁的这个阶段的话，应该是百分之三十三大于百分之八十的话，有将近一半的背景，可能会因为非华视剧当病血院而发生一个疾病的一个相关的死亡。

这是我们说在我们整个整个治疗过程当中，要把这个因素要要考虑进去的一个重要的一个原因。

那么另外一个就是我们华氏巨积肝酶质症，它也是抑制性比较强的一个疾病。

啊，那么我们说它里面有很多基因的突变，它也是预示着不预合不良比较关注的一个点，就是我们CCC基因突变。

那么这个基因突变的话，跟预后预后的有显著的不良关系。

这个在多个这个研究中也得到了一个证实啊，当然这个基因突变往往是跟MID八八基因突变，两个是同时出现的那MID八八乙性脏病病预后也是相对的更差一点。

那么如果是在MID八八基因突变的基础上，我们再患有一个这个CCCD基因突变，我们可以看到它的一个整个肿瘤负荷包骨髓受理啊，就是IDM的水平啊，它都有设是有一个提显著提升的一个过程。

所以说它是我们肿瘤高负荷的不良代表。

那么华氏区大白血症，其实它整个的疾病的治疗方案还是蛮多的哈。

那我们可以大致把它分为两个层面，一个是我们免疫化疗时代的一个以硬血单抗为基础的这种呃呃方案的呃时代。

另外一个就是我们现在以靶向药物为治疗的一个时代的两两个两个两个分分类。

那么我们这种以我们粒性性单抗为治疗的基础的这个呃方案，其实它的有效率还是比较高的啊。

我们说从它整体来讲，无论是单样还是我们联合化疗，联合这个BR啊，或者是RCD啊，或者是我们BDR这些方案，它的一个有效率能达于百分之七十呃，百分之八十以上，那么PR率也能百分之七十左右的一个水平。

应该说是大部分病人还是堆积疗还是比较敏感的。

但是这种化疗的话，它毕竟是有有一定的这种副作用的话，它跟我们这种对老年人来讲，它还是会有耐受性不佳的一个情况。

呃，另外一个粒子性单抗的话，它在华氏区血蛋白血症当中，我们要警惕一点，就是我们所谓的燃瘤效应。

就是我们用了用完之后它的IGM它会短暂的升高。

那么过段时间它就要在缓慢的下降，这个在用药应用时代是占相比比较高的。

我们说大概百分之六七十的病人可能能够会出现这个所谓的燃油效应。

当然如果我们联合化疗的话，它的燃流效率会有所降低。

但这个情况下，我们一般也是把它放在这个化疗药物药物之后，用用药用了之后，可能是这们百分t单。

治疗的可能才能够减少它的一个良种效果。

所以这个是在我们应用过程当中，可能要要注意的一个点。

那么他我们说免这个免疫疫免疫化的话，我们说对于因为含有很多细胞毒瘤的药物吧，它含有是很多细胞毒瘤药物化，它对于我们整体化解的一个生活质量来讲，或者是这种治疗重断的问题，还是要值得我们去考虑的。

比如说我们层面层面，曾经大家把这个做一个汇总了。

等六水质单抗疫腺治疗不耐受的病人可能能够达到百分之三十四。

那个不耐受的话，可能是出现比方说在各个层面了。

那么另外一个我们说耐药化疗的话，他一些中心粒细胞减少相关的感染啊，呃以及血小板的减少了等等，都是有百分十几到百分之二十的一个发生的一个概率的。

那BR方案目前来讲是我们比较常用的，而且非常有效的一个化疗方案。

对我们这个华氏肌蛋白质菌蛋白患者来讲，他应该是是相当于神经医射，甚至是比较充足的一个一个方案。

那这个方案呢，他对我们一些这个不同的质量基因剂量层面的话，它也是有一些这个呃差异的。

比如说前面有一个研究，有一个回顾回顾性的研究，他做了二百多例的一个患者。

那么最后他发现这个关于CSF进因突变的患者的话啊，虽然我们整体的有效率是比较高的，MMR达到百分之九十六，预GPR率到百分之三十一。

那么三十七但是整体来讲，我们CCF进突变病病人的PFF率还是要有有降降的。

HH达达接近一个统统变的差异，零点零五的一个水平。

那么BRBR方案这个方案呢，对于我们老年来讲，应该是总体来说耐药性还可以。

但是还是对于我们高龄的患，特别是对我们高龄的患者来讲，他的耐球性还是需要做一定调整的。

比如我们剂量的调整，比如说我们九十毫克的话，对我们大部分患者来讲，可能只能够用到一两个疗程。

后面的话可能都要减量或者延长了的，跨了一个一次可能到四个疗程之后后的话，很多病人可能就不能够坚持一个月或者一个半左左右来跨一一次，可能要延长的时间更长一点。

所以这是它的一个毒副作用的一个汇总。

那主要是我们说的一个血血血血血血液毒毒副作用呢啊粒细胞的一个减少，血血板的减少。

还有我们感染的，包括我们呃多种部位的一个感感染，包括病毒的感染的，可能都是我们要注意的一个啊层面。

那么从这个层面来讲，我们说出具的华视血蛋白血症，虽然我们说啊利水水抗抗为础础方方的的话的，有有效率还是比较高的，但是我们还是有比较大的一个提提升的一个空间。

另外一个我们这种安全性方面也确实是有些患者在我们接受这种比较标准的这种方案。

这个过程当中，他会出现一些不可耐受的一个情况，或者需要我们呃做相应的调整或者治疗中断的一些呃事件都可都有可能去发生的。

那我们看看我们这个新药治疗的背景下，我们这个华西肌蛋白血的一个整体的一个治疗的反应，它的一些相关的一个不良的反应。

呃，我们前面一部听你的，他就要出示华世纪蛋白血症呢，他有一个应该三十例的一个疗效的数据。

那么总总体来讲效率还是非常高的。

我们说百分之百的病例会是有效的，那么MR率就是大于等于PR率，我能达到百分之八十七。

深度缓解率的话，应该是百分之十几的百分之二十呃，百分之十百分三十的一个一个MRD的应率。

当然CSCP进行突变的患者的话，他的一个整个深度缓解，或者是有效率会进一步的下降。

所以CSCP进因突变对我们BTKGC的这个疗效的影响还是会比较显著的。

比如说我们VGPR率的话，从百分之四十四降到了百分之十一的一个水平。

那么从PFS率四年的PFS率也是也基本上快达到了一个统计的差异的一个水平。

它的一个HR级是呃零点六六点三倍的一个一个一个差异。

那么对于半有个sigable性突变的病人，那么我们可能就要考虑采取联合治疗方式了。

联合治疗方方式的话，很显然我们看尼索性单抗的这种联合的话是比较呃比较好的一个选择。

因为这种病人尼合性单抗的话，相对来讲，副作用用也是比较低一点的。

那么从联合数据的个这个研究的结果也可以显示，如果你联合尼索性单抗之话，它对于半于系性突变的病人，他的整体的疗效的水平还是有所提升的。

无论是他的整个治疗的话，它的ensigm RR水平还是它的PFS水平上来讲，我们联合磷系性单抗的话，它比不联合的这个患者来讲，它的疗效是有所提高的。

也就是说我们联合治疗的话，可能能够改善这部分患者的一个呃总体治疗的一个效果。

但是我们BTAGG联合，无论是单药还是联合这个呃伊布体联合单药，还联合我们这种劣势单抗它的一个安全性护虑的话，也又又出又摆在我们面前了。

比如说我们这种大点三级的一个AE的发生的率率啊及及随一长期服用用BTAGG这种情况下还是不能够，不是不能实现这个停药的，一个是一个一个这个效效果，以以一直要应用，一直要应用的话，它的这种呃相关的副作用，特别是心脏方面的感染方面的心副作用，可能会随随着它的一个药物的持续应用的话，都获得一个累累加的一个过程。

那么BDKGG现在选择也是比较多的，我们有有伊布替尼第一代的。

那么我们是后面有我们的泽布替尼，还有阿克替尼等等，那么都在陆续的在在应用。

那么这个不同BTAGG之间到底到底怎么去比较呢？刚才我们李德军主任讲了一个关于我们的l pad，那么阿h派的研究也是同样做一个头里头的比较。

那们华施区丹麦血症伴有MID八巴基因突变的患者中，我们比较了这两个之间丹药之间的一个一个疗效。

那么另外一个它在这个RS盘研究当中呢，它丹内的另外一个队列，就是对于MID八巴野生性性患者中，这部分患者前面对于伊布替尼效果是不是特别理想的？那么对我们泽布替尼呃，这个是队列到底效果怎么样呢？他们又做了一个呃单纯的对于MID八野生性队列的一个单独的一个研究。

那我们首先看看这个投对投的数据比较啊，那么无论是随着它的随水水法时间的延长，我们深度缓解率，这是它的主要的一个研究中，终点就是CR率加上VGPR率。

那么随着它的时间延长，它还是在逐步的一个提高的一个过程。

那么总体来讲的说是泽布替尼尼。

伊布替尼对比伊布替尼的话，在深度缓解率来讲是有一定的优势的。

百分之三十中枢食法四十四点四个月的时候是百分之三十六对比是我们百分之二十五点三的一个一个水平。

那么这种货益能不能最后转换成我们这个PFS的货呢呢？那么从这目前来讲，我们四十四四十多个月的一个随访时间来看，我们中PFS的这个这个PFS率四十二个月的PFS率也达到百分之十八点三。

对于于f级的话，百分之七十六十一点七的话，还是有一个比较明显的一个提高的。

当然OSD的话，两者之间还是没有太显著的一个差异。

那么从从这个呃对CS four基因突变状态的病人来讲，对于在伊布汀来来讲，我们是有有有这个呃影响它。

但对于泽布替尼来讲，他这个也是有一定的影响。

但总体来讲，它的影响的这个水平的话，或者影响的程度的话，相对来讲没有并没有那么样的高。

比如说这这个是百分之六十五，对，百分之七十八，那么这个是百分之十。

对，百分之二十一整体来讲，我们可能是在数据上来讲，没有差别，并不是那么样的显著。

那么一一对比伊布替尼来讲，我们说投着投的数据得出了一个非常明确的结论，就是泽布替尼作为一个改构之后的一个BTK抑制基体。

它的安全系数的话，确实是在每个临床实验当中都得到了一定印证。

无论是r研究，还还我们这这个s盘研究中，我们都是一样的，就是都是比较一致的哈。

无论它的一个感染的发生的概率，还是我们说这个这个呃。

呃，房颤还有高血压的发生概率，心心血、心脑血管的发生概率上来讲，它是都都是有一定的一个优势的。

这个跟我们慢性淋巴血血白血病中的一个结论还是都是比较一致的。

呃，它减少了肺部肝炎的发生率，是降低它的风险的百分之六十三。

那么当然因为它的一个肝性性比较好嘛，所以它的一个长期的耐受性方面呢，可能也会呃持续用药的时间呢可能会更长一点。

那么长期耐性性方面呢，可能应该是会更佳的。

那么这里面我们说二二十万的研究中，我们也可对于我们这些呃出治患者的一个牙髓症进行一个分析啊，就是这里面有。

十八例的这个伊布替尼的，那么泽布替林是有这个十十九例的，从这里从这个层面来讲，就是说。

应该是利数不是那么多，不是那么多啊，没有那么少啊，就是整体来讲，他两个组之间的基线数据还是比较平衡的。

那么他的这里面对于CSCP进因突变的比例，在两组都当中来的话，都并不是特别的高的。

我们说只有百分之呃九十五，只有百分不到百分之五的，并且是有是MID八八突变。

而CS four野生型的这么。

啊，这个是这个是一个两个两个两个之间野生人的比例就是MITY基突变。

关于CSB基因突变的这个这个数据都是百分之九十以上的这个比例。

所以说总体来讲，从这两个数数据横向比较来看，就是两个之间临床数据并没有太显著的一个差异。

那么与伊布定性相比的泽布定理在初示的患者中，他缓他的缓解深度来讲，呃，一个是百分之七十四，那么一个是百分之六十七呃。

那么它的距中围大道缓解缓解的一个时间来讲，是一个是五点六个月，一个是二十二点一个月。

虽然没有达到统序的差异，但总体来讲，对于MID八八这个呃也算是啊这个帮于CF进行突变的患者来讲，就是这种MID八八突变于buc FCP进行突变的患者来讲，呃，我们这种一不停则不停你的它的一个呃缓解速度和它的一个缓解深度来讲都是有一定的优势的。

那另外一个从这个防颤防破的发生概率来讲，那么泽布替尼当然会是有一个比较显著的一个呃差异。

比如说泽优布替宁是百分之五点三。

那么泽布替尼是百分之二十呃，泽布替净是百分之五点三，那么u布定是百分之二二十七点八的一个总体的一个发生概率。

那么我们没有呃泽布替尼这一组的话，没有，因为这个AE导致的这个治疗的终止。

那么另外一个就是我们对于MRD八八野性性性患者中，当然这这部分患者的话，前面我们伊布ting数据是它的整体MRR大概是百分之四十。

那么那么在泽布替尼这组数据的话，应该是呃达到了百分之八十的一个MR的就是总体的有效的OR的一个发生这个水平。

那么它的MR率的话，在我们总体的患者是百分之五十，初试患者也达到百分之四十。

所以这个数据的话是要高于我们前面伊布图尼的的百数据的的数据的吧。

那么随着用药的时间延长的话，我们这种啊有效的概率会得到进一步提升。

比如说MR率从百分之，这就是提高到百分之六十五，提高百分之十的一个百分点。

那么我们任何一个药物，其实我们对于惰性淋胞瘤来讲，我们这个缓解越深，就于对于它PFS延长越长的这个是有好，这个是非是一个非常简单的一个推理啊，就是这是。

当然这个数据是基于我们这个免疫化的治疗时代。

那我们可以看到，如果你这个病能获得一个危机PR率，那么它的整体的相比这单PR的患患者来来讲，它的PFS能延长大于三十三个月。

所以说我们获得一个深度的患患节，是是对我们这个华社区丹脉血症患患者来讲，就非常关键一个数数。

所所以在很多的研究其实都集中在我们如何来获得一个深度的一个缓解的一个这个这个作为为它的一个重要的一个研究终点。

那么前面我们自己呢也设计了一个联合制剂药药一个方案。

我们说呃把泽布替尼联合伊沙佐苗第三米松为什么联合伊沙佐酶？第三第三丙松呢？就是我们说华学巨求它有一个进淋巴细胞，浆细胞胞个都有问题的。

那么泽布替尼胞对于淋巴细胞病例，这个效果是非常好的。

那么伊沙佐酶三比菌c细胞可能非常好，所以把它作为一个口服治疗方案来联合这一块。

那么最终呃二十五例的初步数据结果显示，我们是OR是是百分之百，那么是RR率达到百分之九十五的一个水平，就大部分病人基本上都能达到一个PPR。

只有一例患者是一个一个呃一个m的一一个水平么百分分五十的病例获得一个VGPR的呃一个大于等于五五HPPR的一个一个一个数据。

当当我我们也非遗遗憾，是我们病病例获得一个CR的一个没有一例获得CR的大部分都是一个VGPR的一个效果。

总体来讲，我们说联合治疗可能能够进一步提高它的一个PFS。

那因为我们这是一个有限疗程治疗嘛，就是我们两年之后就停药，所以跟我们单药治疗它还是不一样的。

我们不不需要持续用药的一个过程。

啊，这是我们具体的一个IIGM的一个下降水平。

就我们说它的一个呃血红蛋脉，一个恢恢复距离，以及我们测它的一个肿瘤淋巴结的淋巴结的变化，以及我们这种骨髓增的周微肿瘤瘤，肿肿肿瘤负化的降低还是都是非常显著的。

那我们这个患者中危随访应该是呃不到两年时间，就一例患者出现一个p嗯进展。

那么大部分患者还处于一个停药之后，还属于一个呃疾病稳定的一个保持。

原来有效的一个阶阶段。

那么在国外呢，他们做了一个，就是我们把BTK抑制剂和我们BR方案联合在一块作为一线治疗，它这个也是有一个有限疗程治疗。

那BTK抑制剂呢用一年那BR方案有六个疗一个六个周期。

那么这个最后的结果呢，我们非常好的一个数据，就是说他的BTPI里面能能达到百分之百。

所以这样的话，从我们的PFS可能就就就达到百常长了。

当当然我们也非常遗憾的就是这种也长强联合的话，他也并没有获得CR的一个效果。

那这个数据呢，我这个这个临床实验呢，目前我们在做泽布替尼跟BR方案的一个联合。

所以说我们也非常期望看看泽布替尼跟跟BR方案协协同，不会比其他的BTK抑制剂更加优秀一点。

那这个可以未来可以做一个投对投的，做一个横向的一个比较吧。

那么因为泽布替育它这个在这这些方面的优势的话，目前对各大指南作为我们一个优先巨大的一个方案，包括我们NCCN指南以及我们这种cysical指南，还有我们卡卡的一个指南，都是作为我们呃非常重要的一个一线推荐嗯。

那么国外的一些传媒结构，也把我们这位这种泽布替尼的作为一个BTA华视技球唯一的一个呃泽布停作为唯一的BTA一些推荐，包括这个梅梅奥的一个这个推荐。

梅奥这个推荐非常有意思啊，他就就再把这个确实是在这个教授写的这个流程上来讲的话，确实把泽布替尼放到一个唯一的一个推荐的一个角度里面。

就他的一个数据来讲，就是基于我们前面的一个临床实验的数据。

比如我们IIS盘的这个投递头的数据比较，他觉得从安全性来来讲，它会更优，而且疗效来讲确实也是更更优的一个一个一个呃层面。

那么这个折资定义它目前从两几个层面来讲上，我们说呃目前来讲投里投的比较的话，我们。

就是在华氏巨球里面有有一个数据，那么在慢性淋巴细管白血病里面。

呃，这个是应该是。

嗯，慢是淋们消白血病的数据，那么。

刚才李成军是主任，也也也把这个也也做了一个比较哈，就说我们说。

从这两个层面来讲，我们下一代的BTKAGG我们前一代BTKGG在我们有效性和安全性上来来讲，都是有一定的优势的。

当然我们optin的话话对对于tit e没没有做一类的数据，呃，这个比较。

所以总体来讲，我们说呃华氏区丹麦血症，我们说以老年患者为主啊，六十五岁以上的比例占比比较高。

那我们这些病人合并症状况说会比较多多多一点。

那么以利以劣血血蛋位为的这个免疫化疗的话，其实获得一个非常好的一个效果。

但是它的一些耐受性状况呢以及它的一些呃其他的安全性病方面呢，我们还是有值得关注一点。

那BTKGG的话对于我们这种华氏区丹麦血症来讲，它它的加入的话确实给我们多到一个非常好的补充的一个结一个一个一个层面。

对我们前面不能耐药耐化疗的，或者或者是我们一些这种呃。

啊，那就经不不那么好的病人，我们说BCKGG可以做我们一个非常好非常重要的选择。

当然了，我们现在未来的探索的话，可能要实现一个有限疗程的治疗。

我们联合治疗也是未来治疗探索的一个方向，包括我们跟其他的保健药物的联合，以及跟我们免疫化疗的一个联合。

我们都希望未来既然实现一个疗效的提高，也能实现一个有限疗程的一个治疗模式。

好，我今天跟大家分享的内容就这么多，谢谢各位。

呃，谢谢易华。

易淑华教授把BA ge制剂在华氏巨球蛋白血症的治疗做了一个全面的梳理。

因为我们后面就是一个讨论的环节。

这个环节我们有三位讨论嘉宾李武平教授、丁凯阳教授和赵东路教授。

哎，教授您您您先在前面坐对。

后面有什么问题再麻烦您回答。

呃，我先介绍一下我们的三位专家，其实大家也都非常的熟悉。

呃，李武平教授是来自于江西省肿瘤医院，是淋巴血液肿瘤科二病区的主任、博士主任医师，也是江西省抗癌协会淋巴专业委员会淋巴瘤专业委员会的青年委员会的主委。

呃，我们的丁凯阳教授是来自于安徽省肿瘤医院，是博士主任医师、副教授，研究生导师，也是中科大副医院西区血液肿瘤科的主任和中华医学会血液学会会淋巴细胞疾病学组的委员，也有非常多的头衔和任职。

赵东路教授来自于哈尔滨血液病肿瘤研究所是所长助理二病所的淋巴系统疾病的呃，二病区的主任也是CSCO的副秘书长，因为大家都非常熟悉，我就不再一一的赘述了。

因们今天我们有两个讨论的呃议题，那我我就站上去。

坐上去。

对，那今天呢呃是呃有两个讨论的议题。

第一个讨论的议题呢是呃，面临长城治疗时代下，对于不同的BTK抑制剂如何进行优化选择？您认为BTK抑制剂的单药持续治疗和BTK抑制剂如何治疗方案的有限？治疗哪种治疗模式会更适合一线的使用啊？那李教授，您先请好的，谢谢先生，先谢谢宋教授的介绍哈，非常高兴能够在海口美丽的城市和各位新老朋友相聚哈。

关于这两个呃讨论的问题哈。

第一个问题，其实我想可能要对这个问题的话，也有很多不同的看法哈。

可能首先要根据你治疗的这个患者的情况不一样。

有些患者他可能不能够耐受联合治疗，你可能就选择了这个单药治疗。

如果他能够耐受联合治疗，或者是说他对这个治疗的这种需求不一样。

比如说他希望半个半年或者是九个月，一年以后他就不需要用药了。

可能我们会选择这种有限周期的治疗，所以可能还是有很多的影响因素会涉及到我们干扰的。

我们这个对于方案的选择哈，这是我个人一点点看法。

谢谢啊，谢谢李教授，我觉得非常的实事求是求，是因为我们在临床上就是这样患者的需求是第一的。

我觉得满足患者的需求在最重要的。

呃，那我有请呃丁凯洋教授还是这个问题。

好，谢谢谢谢孙院长。

那么。

第一个问题就是说不同的BDKI我认为这个嗯这个刚才嗯包括李振英教授，幻灯片也讲的太多了，我就这里就不再重复。

包括apppad研究已经呃，从临床研究的角度已经证实了这个呃，对于我们的选择啊，我该如何选择。

那么第二个问题啊，就是说问题，那么如我们单药的持续治疗，还是以免联合免疫治疗，疗括联合BBKK的三药治疗。

呃，对，有限周期的治疗哪种话更合适？那么我的观点就是那么BDK作为一个，如果是单药治疗的话，它的c压率还是非常低的那只能说达到一个疾病的控制，当是对于慢龄的患者来说，我想最重要的一个问题。

呃，目标一个是症状的控制。

第二个生活质量的改善啊，所以我认我个人认为啊，那么如果是年轻的或者是高危的，能够耐受化疗的，又希望能够嗯不那么持续的。

应用这些呃长期的用药的情况下，那么这些联合的应用包括BBTK联合BBCL two啊，包括嘉乐华之类的话，呃，这这种固定周期的一个治疗的话，呃，对这些患者是可以呃接受的。

那么因为包括年轻嘛，他也不需要那么一辈子都要吃药。

呃，那么高危的患者，我认为单用BTKE制剂可能的话只能就是短期是有效。

那么长期的话呃，它还是会出现疾病的症状。

呃，所以那么呃这是我目前对这个BTK治疗慢瘤方面的一些呃自己的一些看法。

绍呃，谢谢丁教授。

呃，因为这个确实临床上病人的不同的危险因素，不同的年龄其实需求也是不一样的。

嗯，那下面有请赵东路教授啊，谢谢谢谢孙院长的介绍绍，谢谢。

下午午啊非常的高，在我们在今天在这里讨论一下这个呃BTKHG的这个选择。

实际上对于。

呃，曼林呃来说，我们可能对于绝大多数的患者，对除了那些呃低危的年轻的患者啊，就是IGVHV突变只有IGVAIGHV这个突变的患者啊，这种年轻的低危的患者，那我们可能选择呃FCR之外，那么其他的可能这么其选的都是一个BTH剂。

那么BTHG的话呃对于这种长期应用，我们更重视的是他的这种疗效和这个不良反应。

那么呃既要有一个良好的疗效，还有一个较低的不良反应。

那么刚才呃曾军教授也介绍了这个l普的研究啊，他这个b呃这个泽布替尼呢，可能这个在这方面呢呃有一定这个优势。

那么呃说到这个这个这个呃短疗程，就是我们这个长期治疗还是个有线性治疗。

那我想今年啊就是去年的i市场啊，就是有一篇这个呃教育合集，它里面呃专门介绍了这个曼呃曼临一线治疗的个选择择么？这篇篇章章非非同同意的那种观点啊啊，这这里面他们认为就是说这个曼林呢？。

那这个一线治疗的选择要综合考虑到很多的因素啊，包括患者的这个呃合并症患者的这个一般状态。

呃，这个他的这种这个是否这个低有这些高危因素啊，既往用药啊，既往用药的这种呃合并用药的这种相互作用啊，以及甚至呢患者的个人的这这种偏偏啊都是一种这个我们需要考虑的因素啊，所以说我觉得呃是否给患者选择哪种这个治疗方式呢？我觉得现在应该是一个高度个体化的这么一个呃选择。

那么呃确实呃现在呃这种长程的治疗呢，可能呃就比较简单，患者在家就可以治疗。

但是呢这种有实现性的治疗还是有需求的。

毕竟长时间的治疗，一个从经济压力。

另外一个从疾病的这种呃这个耐药选择上可能都会有这种这种这个长时间的这种不良反应。

那么说呃有时间治疗还是有需求的。

但是我觉得如何呃进一步的来呃把这个这个有时验时间要来推在一线推广啊，呃解决我们呃所面临的一些治题。

比如说呃。

呃，这个曾总教授提到的MRD复阳的问题呃，以及下一步治疗的问题。

那么可能还需要很更长的时间来进一步的探讨。

嗯，谢谢三位嘉宾啊，对我们的第一个议题分享了自己的经验和自己的体会。

那我们在第二个讨论的议题是关于靶向治疗和传统化疗。

对于华氏巨球蛋白血症患者有何？谢谢呃，BTKH剂的选择泽布和伊步嗯，给华氏巨球蛋白患者呃带来哪些具体的获益？那我们还是按照这个顺序来办。

李主任，你先请好的，谢谢呃，关于这个华氏巨蛋白血症的话，其实确确实实是一个比较少见的病房。

我们中心可能一年也碰不到五个以上啊，非常的少见。

但是我们碰到的是一个比较特殊的。

我们事实上有一个特殊的患者，是同时合并了肺癌和合并了华氏巨球蛋白血症。

当时华氏巨蛋白血症其实治疗指针不是很强，但是呢他有一个高龄状态，肺癌的手术就不敢做。

他说是个鳞癌嘛，他就说你先把这个呃华氏巨蛋白血症控制以后，让他再去做肺癌。

所以我们当时给这个患者选择的是一个。

BDK抑制剂联合了PD one，它是一个鳞癌啊进行治疗以后，其实用了两个疗程，大概吃了两到三个月的这个p啊。

BDK抑制剂和这个PD one用下去以后，这个呃患者是控制的非常的好，再去做了这个肺癌的手术非常的成功。

如果是没有这种，我们原来用原来的传统的化疗方案去打的话，我想短期内这个呃疾病也控制不了这个肺癌可能会可进展的更快。

因为我们化疗对这个免疫的摧残还是挺厉害的。

所以我从这个病例的呃过程中，我可以看发现啊这个BDK抑制剂这PTT对于这个华氏区他们写的确实还是疗效非常的好，可以在很短的时间内把这个肿瘤复荷给降下来，为他的第二个肿瘤的治疗创造了一个非常好的机会。

这是确确实实是非常好的哈。

不管是在临床实验，还是在呃真实世界。

我个人感觉这个BDK抑制剂相对于我们传统治疗来讲，还是要有非常大的优势啊，就就这么多，谢谢。

谢谢李主任很成功的病例的分享啊，丁教授。

呃，就有关于华氏这种靶向治疗啊，以BDKA为代表的靶向呢以及我们传统的以BR为代表的这种联合化疗上，呃，就我自己治疗的一些还呃这个华氏最大的的血症的患者来说，让我现在更多的患者是在门诊，就是有。

口服这种BDK主要是泽布定顶为呃代表的这种质疗，但是呢我们也有一些。

嗯，用BTK治疗。

控制不住的，返回来用BR方案的。

然后现在控制的很好，嗯，也取得一个呃症状控制，应该说是达到VGPR以上的一些治疗。

所以说我觉得呃对于这个因为现在的这种靶向治疗和传统的一个细胞瘤的化疗，呃，应该说是两个不同理念的一个概念的问题。

所以我觉得还是应该根据患者的不同啊，对患者来进行选择算。

谢谢丁教授。

我觉得哪个药物和哪个方案都不能包打天下，确实这样嗯。

嗯，赵主任好呃，对于这个巨球蛋白血症来说，虽然是一个罕见疾病，但是这两年因为咱们诊断的技术提高还是呃相对来说呃见的还是相对多一些。

那给我的感觉呢，就这这些患者呢发病的时候都是一些呃这个肿瘤负荷相对较高，因为他惰性啊进展很慢啊，就是有些呃症状不明显的时候，患者也不就诊，等到就诊的时候，症状很明显啊，就是诊断的时候，这个像呃这个IGM负荷非常高，肿瘤负荷非常高。

那这时候呢就是实际上就呃像前面几位教授说的BDK就有他的优势啊，他降肿瘤负荷啊，避免一些这个呃氯特其肝抗引起这个肿瘤反应啊，这个确实是有他的优势。

那么实际上呃对于这种惰性的非常惰性的淋巴这个淋巴瘤来说，那我们呃长期非常要长期的口服这个BDKH剂啊患者这个因为我们临床遇到这样的患者一线，用了BDK这了一年两年后觉得非常好，呃，自己脱摸患了这。

这个这个呃这个这个印度的，然后有有的人偷方停药的，各种各样都有。

因为他时间太长了，这个患者他依从性就很差。

所以说这里面就是如何来呃这个进一步的探讨，确实呃也是一个呃值得研究的问题。

呃，我记得去年年底在这个呃国际这个具有单位血症工作会议上好像呃有人发起了，就是说用BD治治疗还是BBR治疗的这个讨论。

我记得当时好像即使是国外的专家，对这个BR也是非常推崇的。

最后好像讨论的结果是BR获胜，认为BR可能会短时间间也可以控制疗疗疗，而而且是一个有实现性治疗。

那么所以说我觉得如何来呃进一步的选择。

那么确实也是呃像刚才这个丁耀说的是一个非常个体化的根据患者的情况来进行选择。

那我们可以呃先用BDK来降低他的肿瘤负荷。

然后呢，在肿呃患者呢呃不愿意用的时候，或者是依从性差的时候，我们好像BR来停止这个治疗。

我觉得也是一个可以探讨的方案啊，谢。

好，谢谢赵东路教授。

我觉着三位讨论嘉宾，就后面这个专题也都分享了自己的经验啊，再次的表示感谢。

我呃星呃这个零星会因为之前其实是在网上也会举办。

我觉得呃现场虽然没有那么多的人，呃，跟网上相比的话，人数不是那么多，但是我觉得会讨论的更加的充分，因为大家可以更加充分的表达自己的观点。

嗯，谢谢三位专家，谢谢大家。

嗯嗯，再次的感谢我们这个环节的两位讲者和我们的三位讨论嘉宾。

那我们这环环节结束束，下面我就交给惠来教授，因为之前说让我要拖一会儿。

拖到他进场，终于他来了。

好吧，张慧来教授，那就请你主持，我就不再介绍了，谢谢谢谢。

宋院长不好意思啊，因为刚搬我刚到那么非常荣幸参加我们这个CSCO精英论坛凌星慧。

因为确实就像刚才孙院长说，我们在网上参加过很多次，这个活动还是非常的好。

那么这个时段呢啊由我来主持啊，叫闪耀前授。

那么我们首先有请我们来自于北京大学肿瘤医院淋巴瘤科的谢燕教授啊，大家也非常熟悉。

那么谢艳教授最近呢应该在内蒙那边帮扶了是吧？一直也在内蒙那边，所以我们在网上都看得到啊，也是很辛苦。

那么谢教授今天给我们带来的是去移植无化疗看BTK抑制剂在一线套细胞淋巴瘤的治疗新格局啊，有请谢艳教授啊，谢谢张慧兰教授的介绍。

我现在是啊打着高铁去上班，周末去，然后周一周二又回来，所以我现在是坐高铁上下班也还可以就通勤上。

时间比较长。

嗯，谢谢呃，谢谢呃，百济的邀请哈，有非常荣幸有这个机会。

呃，在这跟大家一起来分享。

关于BTK抑制剂在一线套细胞淋巴瘤里面的治疗的一些，那他一些新的一些想法吧。

那我们今天会从三个方面来介绍一个是套细胞的淋巴瘤的流行病学，还有治疗现状。

还有就是在BTK抑制剂在一线的年轻套细胞淋巴瘤里面，它的作用地位是什么呢？还有就是在呃BTK抑制剂在一线的老年，包括不适合于抑植的这种相对虚弱的套细胞淋巴瘤患者里面，我们该如何选择呢？先简单介绍一下啊套细胞淋巴瘤，这个大家应该都非常非常的熟悉，它是个很小的肿瘤，它其实发病率并不是很高，但是呢他很喜欢被大家所研究，那他一定具有自己的特征。

肝诊断的时候呢，b数的患者都是属于疾病的一个晚期，那他比较容易侵犯到很多很多的地方，包括。

淋巴结呀、骨髓呀、脾呀，还有胃肠道啊这样一些地方。

然后它虽然是个很小的肿瘤，但它仍然是有它自己的抑制性。

它可能分为呃在病理上就分成经典型，还有白血病样的非淋巴结性的套细胞。

其实还有一个原味的套，但那个非常非常罕见，基本都是做手术的时候，不小心切到了。

然后所以说它呃虽然很小的一个肿瘤，但它也有不同的自己的呃表达的一个形式。

然后它的分子特征也是有自己的特呃特点的啊，主要是有secona地瓣的这个呃异味的这种表达。

那它可能还有sox eleven啊HH突变啊这样一些些的一些呃一些特征，一些分子的特征，在这个里边。

那对于这部分患者来说，套细胞淋巴瘤到目前为止，我们仍然认为它是一个不可治愈性的肿瘤。

因为它早早往往会出现复发，所以我们的治疗目标如果是个可治愈性的肿瘤，那一定是奔着治愈去。

如果是个不可治愈性的一个肿瘤的话，那我们的目标就是要尽量的提高他的CR尽量的延长，他的无病的生存，让他能够有质量的活的时间更长一些些。

那所以啊对于套细胞淋巴瘤，我们一上来就会分成年轻的初治的，能挫移植的这部分。

那这部分的治疗策略多数的时候都是啊增加治疗的个强度啊，进行肢体肝细胞的移植啊，然后进行维持啊，尽量延长他这个疾病再复发的这个时间。

那指南上推荐的方案，其实基本上就是含有大剂量阿糖胞肝的方案交替血p或者含苯达的一个方案。

那其实这样的治疗效果非常的好。

呃，中卫的呃中胃的无症感生存大概能到八到九年的。

一个样子。

那还有一部分呢就是年老一些些的不能接受移植的这部分患者。

那这部分的患者因为他不能接受太强的一个治疗。

那所以我们的目标是什么呀？其实也是尽量的延长患者的生存。

但是呢同时要正最大程度的减少这个疾病相关或者是治疗相关的一个副作用，也要让他有生活质量的一个活着。

所以我们的治疗策略是要更好的去平衡这个疗效跟安全性这样的一个问题。

那这这部分患者的话，其实也是呃呃常规的含有尼妥昔单抗的这个化疗，然后有效的患者去做维持。

呃，通过这样的治疗，其实中位的PFS时间也能到四五年的这个样子。

但是非常可惜的是，一线治疗之后，绝大部分的患者随着时间的延长是会出现复发的那这部分复发的患者其实就是对我们来说提出了一个巨大的一个挑战。

因为这部分患者因为他本身得病的时候，其实年龄就比较大。

在经过五六七八九十年复发了之后，那年龄就更大了。

那这么大的年龄，他不太可能在接受太强烈的这种治疗。

而且呢二线原来传统的挽救化疗有效率都不会特别的高，那应答的时间也不会特别的长，从而带来了最终的就是生存期会缩短复发难治的中卫生存期大概也就是在一到两年左右，在原来没有新药的这个时代。

那到目前为止，其实复发的患者仍然没有统一的一个治疗推荐，需要结合患者之前的这种化疗方案啊，治疗反应啊反应持续的这个时间啊，还有患者的一般时代要综合这些因素来进行评估。

实际上在美国，你去看他自己的真实世界的报告，他们自己也是呃二线的挽救各种花样十几种选择。

那总体上来说，目前来讲，由于化疗在这个复发难治的这部分患者里面效果都不是很好，而且副作用也相对比较明显，所以大家会更愿意在这部分的患者里面去研发新的药物，主要就是靶向的药物，尤其是BDK制剂的发展，确确实是个里程碑式的事件，为为套细胞淋巴瘤患者的这种治疗带来一个突破。

实际上在BCR或者是b细胞淋巴瘤里面有很多的细胞。

呃，这个这个传导通路信道信号传导通路。

那我们可能研究的比较多的，或者是目前比较清楚的，就是BR这个通路BR。

这个通路上其实也有很多的靶向靶点是可以去做的。

包括BDK呀这样的，实际上还有一些其他的靶点。

例如说像PSVK呀、m托呀，然后还有一些免疫调节剂啊，其实都是有去尝试过，但是疗效都不那么令人呃满意。

然后嗯所以最后的话大家还是觉得BDK。

在这种复发难症的套细胞淋巴瘤里里面是独领风骚的一个小分子的靶向药。

在美国真实世界的研究里面啊，泽布替尼无论是在疗效还是安全性上，都是有非常不错的一个优势的。

那在二零二三年的NCCN的指南里面，套细胞淋巴瘤里面，泽布替尼，包括其他的阿可啊，这些也都是放到了一线的这个推荐里面去。

那我们来看一看，第二个要讲的话题就是BTK抑制剂在年轻的套细胞淋巴瘤的这部分初质的患者里面有他的可作为的空间吗？那化疗桥节移植的这种时代下，我们有没有什么可以再再做一些事情，进一步提高疗效的空间呢？那很容易想到的事情，就是目前的标准治疗就是高强度的免疫化疗加移植。

那如果我在这个基础上把靶向治疗早一点加进去，他能不能取得更好的一个疗效下？第二步就是如果这样的治疗能够取得很好的疗效，我们就会想，那我如果单纯的通过靶向联合化疗，联合这种免疫化疗，我能不能就不做移植了啊，因为毕竟移植还是一个超大剂量的化疗，它有可能会带。

来一定的副作用。

那如果能够不做的话，也达到同样的一个疗效，是不是可以省略这一步呢？。

另外一个就更深入了。

如果我的化疗联合靶向药能达到跟移植同样的一个效果。

那我还有没有优化的空间？例如说我可不可以把这个化疗的周期数啊，它的强度啊稍微降一降呢，这样的话其实患者的依从性，还有它的耐受性可能也会更好一些些。

那所以其实我们一直在往这个方面去努力。

其中最有名的或者是目前大家都比较关注的，比较熟悉的一个实验，就是triangle的临床的一个研究它。

其实是想解决的一个问题，就是如果将BTK抑制剂伊布替尼引入到我初始的标准的一线的套细胞淋巴瘤的年轻患者当中，我能不能增加这个患者的获益，是不是会增加它的毒性。

第二个就是如果含有BTK的诱导跟维持治疗，都做完了之后，我能不能不做移植，得到同样的一个效果，甚至超越它。

所以他一共设计了三个组，a组就是标准的治疗了r替p交替r替替方案，然后做移植，然后做维持维持是标准的hir维持三年。

然后第二个组呢就是在标准的这个呃诱导化疗的基础上，把伊布替尼加进去。

刚才只加到RTP这个方案里边，阿替hip可能因为毒副作用的叠加可能就没有把它加进去，然后达到环节的病人仍然是做移植。

那他的维持治疗跟第一组不一样的是，他在r的维持的基础上，那加上伊布替尼也做维持治疗，但这是个有限的维持是两年的时间。

那他的一组的话是想看看呃，我如果把这个伊布替尼加到了阿替普交替阿替PP里边。

那这部分患者达到环节之后，我不做移植，那只用利妥西单抗跟伊布替尼尼做维维治疗疗也是一个有限的维持治疗。

那这几组之间，他们的主要作点是PFRTFS会不会有不一样的地方？当然，在维持治疗里面，并不并不是所有的人人都用了r维。

维持大概在三组里面都只有百分之五十多的患者用了。

维持。

然后我们看一下它的这个有效率上面啊，包括它的OR率跟CR率，其实看起来数字上都很接近哈啊这个标准治疗组有效率百分之九十四，但是c压率不算很高，百分之三十六。

那啊在标准治疗组加了伊布替尼，而且做了维持的这部分，患者有效率是百分之九十八，c压率是百分之四十五。

那然后然后这个这是把这两个组放在一起的啊，这个是九十八跟四十四。

另外一个就是没有做移植，只是加了伊布替尼药做了维持治疗，有效率也是九十八啊，c压率也是四十五。

看起来其实数值上差的不是很多，但是CR率上还是略有一个百分之六到八的一个提高吧。

那我们看一下它的生存的一个数据，就是它的主要研究终点。

FFS那因为他中围随访才三十一个月，所以他给到的是三年的，从三年的这个FFS来看呢。

啊，似乎没有将伊布替尼这个组就是我们的标准治疗组比比另外两个加了伊布替尼这个组要稍微差那么一点点啊，然后但是呃统计学上其实没有没果，没有特别大的一个意义哈。

那在OS上面的话，其实三组之间是没有什么太大的一个区别的。

那从这个上面来看呢，我觉得我们做一个结论还为时过早。

因为刚才讲了，实际上对于年轻的套细胞淋巴瘤患者标准的化疗加上移植，再加上维持它的中微的PPS时间能到八九年的样子。

我们刚刚随访三年多的时间，后续会发生什么事情？我们不知道，所以呃这只是一个初步的结果，但至少告诉我们这份疗效特别好的患者。

如果你把BDKE抑剂早早点点的加进去去，可能能一步分患患者做移植，也能得到很好的一个结果。

有这种可能性嗯。

那另外一个就是呃还有一个hyper CYMA的这个方案。

实际上在最早的时候就是在MDA era michael王他们做的，他们做这个研究的时候，在套细胞淋巴瘤瘤里面，本身就是不做移植的。

所以对于这用使用这个方案的话，那有一点被大家诟病的是，就是他很难坚持下来，它的毒性太大。

在原来涉及的六到八个周期里面，基本上很难有人能坚持下来。

在欧洲，他们重复这个实验，大概有百分之五十四十多的病人是不能坚持完成的。

所以后来因为BTK抑制剂新的出现了之后，michael王就把这个BTK抑制剂跟r联合起来，先诱导完了再用这种化疗去呃再去巩固一下它。

那这样的话，我可能打的化疗周期数要少一点，耐受性会不会更好一些些呢？它的主要终点是a阶段，a阶段治疗之后的OR率。

那我们可以看到，实际上效果是非常令人惊艳的。

在BDK加r的方案诱导下，出置患者的OR率可以达到百分之九十八。

那我们如果大家还记得话，刚才trianle的那个临床实验在做了移植，然后还做做做了移植之后的他的呃总的有效率其实也是百分之九十八。

所以如果这么一个简单的方案，能让患者达到这么好的一个环节，那其实也是非常不错的一个结果。

那即使高危的患者呢，其实OR率也能达到比较高。

但是我们可以看到，其实TP五十三如果有突变的患者，他的CR率是明显下降，也就是BDK抑制剂加入进去之后，像刚才几位老师讲到的，他并不能改善TP五十三有突变的患者的整体的这个预后。

那在呃b阶段一共有呃一百一十八例患者是可评估疗效的。

其中有百分之九十一的患者是接受了至少四个周期的这个治疗。

那我们可以看到他最佳的OR率达到了百分之九十CR率是百分之八十九，这个CR率就非常非常高了。

啊，因为如果通过这样的治疗能达到百分之八十九的CR率。

如果大家还记得的话，刚才经过移植的这部分患者实战c压率也只有百分之四五十的样子。

所以如果真的是在大样本人群里面能达到这么好的一个CR率，我觉得大真是非常的不错。

但是总体上来说，这个研究效果还是非常好啊。

然后他其实也发表了他后续的一个生存的一个随访。

五年的PFS是百分之六十六啊，在没有做移植的情况下，先用BDK联合啊，做一个诱导。

然后一个短程的一个化疗，不用做移植的情况下，能达到这么好的一个五年的PRS也是非常不错的一个。

结果那还有一个就是来自呃泽布替尼的一个研究叫bridge的研究。

其实设计的方案是有点像triangle里面的那个那个组别哈，但它是一个单臂组当中心单臂的一个二期的研究，这应该是个研究者发起的临床研究。

设计思路是一样，泽布加到初始的诱导化疗方案里面，如果有效就去做移植。

当然根据患者的他这个不是随机，它是根据患者的选择做或者不做移植。

然后后续也是要用泽布来做维持治疗两年的时间，所以也是一个有限的治疗。

我们看一下他入组的病例数并不是很多，因为呃呃一共一共也就入组了呃，七个患者。

但是这七个患者疗效还是非常好，血压率能到百分之百。

呃，最主要是MRD的阴性率也能到百分之百。

现在大家认为在套细胞淋巴瘤里面，其实MRDMRD的音性率也是非常非常重要的，更深的环节，预示着可能带来更长时间的一个PFS。

那总体来说，它的安全性也是比较好的，可惜就是呃病例数有点少，所以可能还需要进一步的扩大样本量去做这件事情。

啊，所以在一线可移植的套细胞淋巴瘤里面，实际上BTK移制剂也是有可用的空间。

但是到目前为止，它还不能替代我们标准的一个治疗。

我们可能需要随访更长的一个时间，拿到更充分的数据才能说明。

如果我把BTK移制剂更早的加入到一线的强化疗里面，或者我去跟强化疗去联合，是不是后边我就可以省掉移植，这个需要等待时间来回答我们这个问题。

那最后一部分讲的就是BTK移制剂在一线的老年或者不能移植的套细胞淋巴瘤里面，我们怎么去选择呢？刚才讲了对于老年的套细胞淋巴瘤的患者，我们追求的是什么呀？是疗效和安全性的一个平衡。

那如果更好的平衡这个疗效疗效好，但是安全性特别不好，你把这些新药都往里加，然后增加了患者的这个毒符反应，这个也是不合适的那你特别的安全，但是他没有疗效，那肯定也是不能选。

责的。

所以啊我们如果把PTK想往前加，我们到底是跟化疗去联合，还是我们采用无化疗的方案，到底是个有限的治疗，还是个无限的治疗啊？我觉得这都是需要去考虑的事情啊，在这个里面就不得不提到这个善意的研究，大家也都非常的熟悉。

伊布替尼啊加BR一线治疗老年的套细胞淋巴瘤。

我想可能在座的很多位研究者都参加了这个临床实验。

它的主要重点是研究者评估的PFS从它的结论上来看，其实是达到了它的主要研究终点。

PFS是有一个显著的延长八十点六个月，对五十二点九个月。

但是这个研究也一直被很多很多的人在诟病啊，就是我加进去之后，确实是我的PFS间有前延长。

但是我们可以看到，实际上它对这种。

TP五十三这种高危人群的这种人人群的这种这种PFS的延长并没有明显的一个获益。

两条曲线其实是基本上是重在一起的。

所以对于最难治的那份病人，他并没有获得更好的一个临床的一个疗效。

那也有人在想，怎么才能突破TP五十三这个突变的天花板，那就是一些新药的组合，可能化疗上作为的空间不是很大。

因为TP五三突变，本来天生他就耐药化疗。

那我们有这么多的靶向药，如何更狠更好的把它联合起来，有效药副作用不太多呢？那这个呃保脉的这个研究实际上也是啊泽布替尼联合奥妥珠单抗，然后再把维纳托克加进去。

啊，因为在前期的研究里面，包括在慢瘤里面，似乎想被把闭消唑的加进去之后，因为t服一部分TP五十三的这种突变。

那这个研究呢。

啊，到目前为止，一共有十七例患者可以评估毒性。

十四例患者可以评估有效性，有效率还是非常高的。

OR率能到百分之八十六。

CR率能到百分之六十四啊，如果是我们记得其他的这个研究里面，一般来说p五三突变呃阳性的这位患者。

CR率可能大概也就是百分之三十左右，就很难达到这么高的一个呃CR率。

而且他的外周血的这种转移率也是非常非常高的。

当然我们需要呃更长时间的一个随访，因为有效不代表他能够维持，而且他的毒符反应相对看起来也是可以接受的。

那上遗研究里面，另外一个被大家所关心的就是他的。

把BTK的抑制剂加进去之后，尤其是这部分老年的患者，他一定会增加它的副作用。

那它所增加的副作用在我们可接受的范围内吗？从上一个研究看起来实际上还是不良反应发生率是相对比较高，尤其是我们关心的心脏的毒性，还有就是感染性肺炎。

因为对于老年人来讲，尤其是在这种。

啊，威的十九呃这个这个这个新冠肺炎大流行的这个时代，很多的这种感染性疾病，是让我们要引起很很很很很重要的一个关注的那从它导致死亡上面来看，其实加了伊布替尼组比氨胃剂组也是要多一些些。

所以这个也是大家很关注的一件事情。

我我虽然疗效增加了，但是我的毒副作用也明显增加，那如部分老人群里面那么早把它加加去，是不是足够的获益？因为有一个有有有的人就去算啊，如果是单纯的cob r，它的PFS时间大概能到呃呃四六个月左右吧，六十个月左右，四十到六十个月左右。

那如果我复发的之后，再用BDK的抑抑制剂，它中位的复发难治的套细胞淋巴瘤。

如果用套，如果用BDK抑制剂的话，它中位的BFS时间间，三十个月的时间你加起来其实跟八十个月是差不太多，但是我们不能这么去加哈。

因为人群是不一样，但是确实会有人提出来，这个我是把它联合在一起，我还是续贯去用这个，所以也是也是还是值得去更好的探索。

所以到目前为止，膳实验本身这个临床研究是个阳性的结果。

但是FDA至少到现在为止还没有去批准它。

那除了那那联合化疗的时候，BDK可能会带来更多的副作用。

我那我不联合化疗，我对于这部分老年的或者不能耐受化疗的病人，我索性就不化疗了。

我把BDK联合一些其他的药物来作为一线的治疗，我能不能得到一个至少是非略效吧，得到很好的一个疗效。

其实有很多这样的临床研究，包括伊布替尼，包括阿卡啊，包括莱纳毒胺，其实都是在做各种各样的研究。

后边我们会关注到两个一个就是泽布替尼在一线套细胞的探索，索性，我们就舍弃掉。

既然这部分患者可能他对嗯呃联合化疗这种不不太耐受的，有可能增加毒性，我就索性舍弃掉，这样的我就直接用啊。

就是用泽布加上尼妥西的单抗对照的，就是目前的标准的一个推荐BR的一个治疗。

当然这个研究到现在为止还没有公布它的呃结果。

但我们也很期待，实际上一部也在做同样的研究啊，也是癌r方案对比呃化疗的方案，看看能不能得到一个呃有效性，或者至少是个非略效吧。

那最后小结一下套细胞淋巴瘤的话，实际上不是一个很常见的疾病，但是是需要我们关注的一个疾病。

呃，在一线的一线的套细胞淋巴瘤里面，到目前为止，强化疗加上肢体干细胞的移植，仍然是我们标准的一个治疗方案。

但是我们在不断的探索把BTK抑制剂啊这样的新药往前线去推，是不是可以得到更好的疗效，是不是可以取代移植，这需要更长的时间来回答这个问题。

那在一线的老年不适合移植的套细胞淋巴瘤里面啊，我们在上一个研究提。

是把BDK往前加确实是PFS会有获益，但是它的毒性值得去考虑。

那所以对于这部分的患者，我们目前的标准的推荐仍然是没有把它放到BDK放到一线的里面。

但是后续的做的这些临床研究里面更多的会考虑无化疗的这部分的方案的话，是不是能得到同样的一个疗效而减少毒副作用。

我们也期待后续的临床研究的结果。

那我今天的分享就到这里，谢谢大家。

那好的，非常感谢我们现在教授带来的呃非常精彩的报告啊，把我们套细胞淋巴瘤这一两年的一些进展给大家做了梳理啊，特别是他也谈到对于年轻的适合移植的，包括老年人不适合移植的病人。

那么BTK移植剂啊在加入之后确实是带来了非常好的一些数据。

那么我想对于年轻人来说，年轻的病人来说，纯硬构研究这个结果。

未来我们是不是要放弃移植，可能还是要啊我们更长时间的观察和更大样本数据的这个证实。

同时老年患者确实我们看到疗效结果，但是安全性可能还是有待我们在临床上进一步的去讨论。

那么也是再次感谢我们现在教授带来的精彩的报告。

那么我们下面有请我们第二位讲者啊，是我们的杨海燕教授，大家也非常熟悉，是在来自于我们浙江肿肿瘤医院淋巴瘤科的主任，也是我们CSCO抗淋巴瘤专家委员会的委员，也是中国抗癌界和淋巴障碍会的委员。

那么海尔教授呢这两年。

我看到他在双打击这方面也做了很多的工作，也是非常有自己独到的一些心得和体会。

那么下面呢就有请海尔教授给我们带来双打击淋巴瘤的优化治疗啊，有请海儿。

好的，谢谢谢谢呃，那个谢谢慧癌教授的介绍啊，非常高兴啊。

那个经过这个三年啊，第一次应该是非常高兴能够和各位老朋友、新朋友能够在线下相聚啊，感谢百济公司提供这样的一个平台。

那么我今天给大家汇报的是双打击淋巴瘤的一个优化治疗。

那我们先来看一下，就是我这个呃汇报呢主要分两个部分，一个呢就是简单的前面先回顾一下目前双达结淋巴瘤的一个诊疗现状。

然后后面的话呢会是汇报一下我们中心的一些初步的一些研究。

那我们先来看一下双达结淋巴瘤的定义啊，这个是比较老的一个定义。

我们看到二零一六年WHO的一个啊分类。

当时就把双达结淋巴瘤定义为高级别b细胞淋巴瘤，但也make基因核霍BCL two和BCS six异位啊定义为双达基淋巴瘤。

那么尽管现在二零二零年WHO已经把这个BCO two和呃BCI six和make意味已经排除了，就不是双达基了哈。

那么那么我们看到目前像我们中国人哈，包括那个天种哈，我们看到未来教授还有中种的李志明教授，还有我们中心的一些临床数据，看到实际上我们国内更多的双达基淋巴瘤还是BCS six亚型更多见。

那么另外的话呢，包括我们李小秋教授也谈到，就说啊我们中国人的一些啊亚洲人一些情况可能会不会和这个国外有所区别？因为这方面的研究也比较少，因此我这个。

就目目前这个幻灯探索的可能还是没有把BCA six，就是把它剔除出去。

那我们来看一下，简单看一下，我们都知道双甲基淋巴瘤的话呢啊那么更多的一些是出现在老年人比较多见啊，很多更多的一些病人是一些比较晚期的病晚期的患者，那么很多有结外的一些侵犯，那预后是非常的差。

目前缺乏有效的一个治疗方案。

那么我们看到的话呢，目前的研究发现呢，就是GCB来源的双打击的话呢，更多的是make和BCL two的一个意味。

那么如果是ABC来源的，那么也就是说我们说国内更多的一些患者的话呢，是BCL six重排和make的一个重排的这样的一个情况。

那么这个的话呢更很多的一些呃研究很多的一些会议上都讲过了哈。

我们看到fish是一个金标准，但是我们看到目前提的更多是是个双打击的一个标记基因啊，double hit signature ure个基因。

那那么我们看到它这个研究的话呢，就研究了是我们看到是一百五十七例的初诊的GCB亚型的弥漫大病。

因为GCB亚多的是双打击。

那么这个里面的话呢，我们看我们发现呢它先是通过肺血检测，就发现有二十五例的双打击的病人。

但是这个里面发现就是说做了一个ARA sequence这样的一个检测，发现呢有一百零四个基因。

那这个基因的话呢，在双打击和非双打击当中存在有明显的差异。

那么我们发现呢，它这个研究当中发现，如果是double hit signature阳性的病人当中，因有一半人是双打击，那么也就是说他可能会比这个肺血检测可能更敏感。

那么我们看到他继续进一步的分析，就发现呢只要是double hit signature阳性的这部分患者来讲，他同样是预后非常差。

而且不管是make和BCR two的基因状态如何，那么他的这个预后都是很差的。

那么因此目前就研究哈另外一项研究同样已经证明了，就是fish虽然是目前的一个啊就是诊断双打这个金标准，但是它的敏感性可能不足。

那如果有条件的中性来讲，可能对一些啊就是说其他的一些特别是GCB的有些不呃疗效不好的患者来讲，可能还可以进一步的做二代测序来检出更更多愈后不良的这部分患者。

那么我们看到这个去年ash的一篇报道，就检测了一下日本人群的一个情况啊，他想看看就是亚洲人的一个情况，到底这些double hit signature到底是不是也同样在适合我们亚洲人群的一个情后。

那我们看到它是总共是啊对日本人检测了一千零五十例的患者哈，弥漫出诊的弥漫大b同样发现在日本那么ABC的弥漫大b来讲的话呢，确实是显著高于GCB的患者。

那么和我们目前的中国的状态是一样的。

另外的话呢，它同样检测的double hit signature这样的一个情况。

那发现呢同样是ououble it signature阳性的这部分患者来讲，同样是他一个预后不良的一个因素。

就验证的是我们亚洲人同样是也可以啊这样提示一个预后的一个情况。

那我们都知道哈，double hit double hit或者是trouble hit。

那这些患者的话对RTP方案是治疗不敏感，这些大家非常熟悉，有需要更强的一些诱导方案，包括deapporch包括d dos MMVAC等等的一些方案哈。

那我们看到就是说强化疗的话呢，是显著延长它的一个PFS。

那么这个大家都非常熟悉啊，我快速过一下。

那我们看到呢就是说在我们临床工作当中，还会碰到一些局限期的。

确实是我们经常有时候查核会放碰到一些患者一期的一个没有大胞块。

这个病人做了以后呢，是double hit。

那这种情况我们该怎么办？是不是更需要更强的治疗？那我们看到目前这个研究哈来自于美国的十五个中心的这个研究。

他对局限期的这份患者来讲，那么他还是进行他进行了一个回顾性研究。

那么进啊中位随访的三点二年就发现呢，对于这些这部分患者来讲，可能就是r trrop和非会强化疗来讲的话呢，确实是没有必要接受啊，更强的治疗。

可能r chop就够了啊，当然它就是一些回顾性的小样本的研究啊，可单纯纯的一个RB与免疫强化的没有什么差异异。

也就是说，这这部分患者来讲，单纯的RTB这可分够了。

那么此我们看到今年的二零二三年的NCCN的指南里面，把r chop这个呃这个等级啊已经往前推了。

也就是说，针对这些早期病人也有这这大大块这部分患者来讲，也是可以选择r chob方案的一个治疗。

那么另外就是说啊治疗以后到底需不需要做肢体干细胞移植？那这个研究的话，因为很多的会议上都讲到了。

我们看到那么这个是个回顾性的研究，那么它是有一百五十九名的患者已经非常多了哈。

应该是，那么我们看到六十二例例患者者在CCIE。

那么就第一次缓解以后呢，完全缓解后做了肢体干细胞移植九十七例是没有做，那就发现是不是做了移植并没有影响患者的生存。

那么就是如果你接受了强化疗，那么也比这个没有接受强化疗更加的不容易复发。

而且我们看到呢这个蓝色曲线就单纯纯r效p是效果不好的那如果黄色的患者大家接受了一个强化疗会更好一些。

但是我们看到上面两条曲线就一一个呢是做了移植，一个是强化疗，没有做移植，也就类似。

也就是说，如果你这个患者选择了强化疗，似乎也可以不用做移植啊。

那么同样他的获益来讲，可能似乎似乎优于肢体干细胞移植，那么当然这些都是一些回顾性研究。

因为我们看道双大淋巴巴瘤患者太少了，很少有能够做到这种随机前瞻的这样的一些临床实验啊。

那我们看到这个是二零二三年的一个指南的一个推荐，把RTP继续往前推进了。

那么我们看到就是在星耀时代有什么样的一些探索呢？哈那我们看到就是这个是i allit研究，大家也非常熟悉啊，因为既然是RD porch是标准，那么加了BCL图会不会更好？那我们知道这个也是个阴性的一个结果，所以也就不用再啊赘述啊。

那我们看到呢就是更多的探索可能在免疫免疫的一些CT的一些治疗的研究。

我们zooa a十二大家非常熟悉的啊，那么一线针对双打击病人或者高危的病人。

如果一线啊r chop两个疗程以后，那么的达到CR这部分患者呢直接用用卡t治疗。

那么我们看到这样的一些患者的话呢，百分之四十是双打击病人。

那么他看到那么总的来讲，他的有效率还是比较高的，能够达到百分之八十九CR率达到百分之七十八。

那么的一个一年的PFS和OSS还是不错错。

那么就是说目目上至少对于一些高危患者来讲，可能他t是有一定的疗效的啊，但我们看到更多的一些其他的一些探索，看到的这个双抗epicc加r chop的探索，它没有排除双打击啊，那么希要期待他的一些结果各种啊，那么我们看到他的一些各种的探索，包括polar加r cheap一线。

那么可能罗氏公司现在正在做的这个研究也是要探索在双打击当中到底怎么样，那么还要等待他的一些啊进一步的研究。

那么还有一个研究，就是r chop加pola，再叫glofy，就是t式ABC又加双抗，那么一起来探索这样的。

高危患者啊，我们也期待这些新药的一些研究的一些结果。

那么在那么这刚才是在一些新药在一线的一些情况哈。

那么在新药新药时代的话，在复发难治方面，我们那么怎么样的一些探索呢？我们看到同样是这些各种靶向的靶向药的一些探索。

那么还包这个是所有的一些啊目前注册的一些新那个临床实验的一些探索，还包括XPO one的等等的一些探索。

那我们看到实际上目前真正有效果的哈，在难治复发当中的一些证据依然是来自于卡t。

我们看到ct的一个研究，我们看到这个是XCL哈。

我们看到复兴的凯特的这个数据的话呢，是来源于真实世界当中的一个研究。

那我们看到在正因为他们上市时间比较早，他们入住的这个真实的研究。

我们看到百分之三十六的患者是双打击的病人。

那么看到了这样的一个情况，就是说总的有效率来讲，双打击跟非双打击。

我们看到双打击的病人，他的一个ORR是差一些，看到是一个百分之八十六和百分之六十五的区别。

那我们看到这个啊，那么他的最最好的一个CR率和OS来讲的话呢，是没有太大差别。

就是说可能对TT研究来讲的话呢，目前认为还是更有意义一些。

那另外。

外的话呢更多的研究可能在异基因造血干细胞移植，可能对这种啊患者来讲的话呢，能够克服他的一些部分的一些耐药。

那么这些是我们目前能够得到的一些数据啊，那么我们先看一下我们医院的一些总体的情况。

我们我们是因为对双打击比较感兴趣，那么就我们就回顾了一下我们医院双打击患者的一些病理特征。

因为我们目前的一个数据可能还在更新当中。

那么这个是二零一五年的四月份到二零二零年五月份的数据。

那因为我们中心是从二零一四年开始，所有的弥漫大病和所有的高级别滤泡都做了fish检测。

那么因此我们看到双打基淋巴瘤有三十三例，那么视例来自于滤泡转化。

那么我们看到同样是啊make和BCR six这个基因的这个双打击，这个亚型会又会多于BCR two的这样双打击的情况。

那我们看到总体预后来讲仍然是BCR six牙型，它的预后是优于BCR two的这个特型。

那么这个是我们的一线的一些治疗方案的一个情况。

那我们看到就是说总体来讲哈，我们看到它的一个总的有效率。

那么两年的PFS还可以的哈。

我们看好像似乎也没那么差哈。

两年我们看到有百分之四十三点七的一个PFSOS是百分之六十九点七，好像似乎没那么差，可能和我们啊这部分患者更多的是BCS six甲型有关系。

啊，那我们看到的就是说啊因为针对我们这些例数不太多的情况下，我们进行了一个分析，就发现呢一线的一个强方案似乎并没有带来他的OPFSOS的一个显著的获益。

然后呢，我们看到他一个啊复发的病人当中，我们看到百分之四十八的病人出现了一个疾病的进展。

然后呢，后面我们看到能存活的病人哈，有基本上都是用了一些新药，要么做了移植，要么用了新尿BCR two。

那么还有做了咖t还有一些一个患者的话呢，还有一些患者是用一些那么其他的一些新药特别有意思的就是说我们有个病人是一个BCR two亚型的啊，这部分患这个患者，他是卡t治疗失败，临床实验卡t治疗失败以后的病人。

呃，然后呢，他是一个呃中年女性啊，后腹膜淋巴结肿瘤大。

当时我觉得因为那个时候没有性药，实在没有什么药是姑息了，纯属姑息。

那么我们当时给他用了c大板，加了一个BTKT，加了一伊布替尼加了一个CD二零，我觉得就是一个呼吸没有任何意义。

那这个人用了以后，先是稳定，后来逐渐逐渐缩小。

然后到了一年左右，我都没想给他检查，后来做了一个pet CTC啊。

完全CRCR以后，然后后续持续CR持续到两年多的时间，一直到去年的感染新冠感染新冠以后，它没有一直没有转转阴。

然后呢，到了今年三月，就是上上个月上个月来检查的时候再次全面复发哈。

因为我们看到就是我后面会谈到，就是我觉得特别有意思啊，这个BCL two哑型为什么能够它这个细大板，我觉得在里面起到了非常重要的作用。

但是是为什么啊我一直觉得很哑型。

那么后面的话呢，我们就总结了啊，就我们复习了。

嗯，拍卖上所有的关于双打击的文章，包括case包括论注，那我们当时就是呃写撰写了一篇综述。

GHO上发表了一篇综述。

当时我们就把这个双打击淋巴瘤，那么就分为两种哑型。

当时我们看到是BCT two哑型，一种是BCT two哑型。

我们发现的话，这两种亚型它报道出来的一种作用机制来讲，分子机制来讲还是有所复调。

那我们看到这个BCL two哑型当中，我们看到红颜色就表示这个基因这个蛋白的功能是上调的绿颜色是吧？表示它下调，那我们看到这个同样对表冠来讲，我们看到。

在BCI two牙性当中有easy h to表观的这些基因的上调。

那么就是那么过表达。

那我们看到更多的是BCL two的一个一个蛋白的一个e蛋蛋白的一高表达的这个情况。

那我们看到这个BCR six牙性当中是不一样的。

BCI six牙性当中，我们看到表观基本上都是往下调的。

那么还有BCI six的一个啊一个它的一个啊一个高表达的一个情况，还有闹取通路的一个情况。

那我们看到刚才那个病人是一个BCR two牙型的，那么它更多的是表观的一个上调。

那么所以说我们在想，他细胆靶在里面可不可能起到了一定的一个作用哈？。

那么另外的话呢，针对呃双打结淋巴瘤呢，我们在想一些问题就是说一个呢是诊断方面，就说我们觉得还是存在一那一定的一些预后判断的一些困难。

我们在想，可不可能有什么样的一些新的办法。

那么治疗方面，因为它没有什么标准的治疗方案。

那我们在想，那目前有一些新的一些啊研究手段，能不能通过单细胞的一些蛋白质组血，能不能看一下这个双打疾病人的一些免疫位环境的一个情况。

那么在治疗方面的话呢，因为现在啊很多新药都没有上市，那么我们能不能以现有的一些药物来它进行一个为基础，能不能有一些联用的方案，能不能够提高一定的疗效哈？那么还有就说我们针对中国人的啊，就是说这个亚型b塞i six这个亚型来讲，是不是有没有什么有没有一些呃新的一些针对比如c six蛋白为靶点的这样的一些研究。

那么进行一些初步的一些探索啊，那我们看到就是说在单细胞组血方面，我们对double hit的一个呃想尝试一下，看看它的一些情况。

那我们看到既往的这个ououble的究究多，更多的是一些hfish检测。

那么一些方法，那我们在想是不是能够通过吃谱瘤式和。

制谱成像这样的一些技术，来探索一下它的一些啊发病的一些机制。

那我们看到这个制骨成像成质部流式和制谱成像，一个是从组织层面，一个从外周血层面来进行检测。

那我们看更多的我们看到很多的一些文章哈，包括尸体瘤方面都是在那个十大欺骗上进行的一个组织的一个啊一个进行一个单细胞的一个啊进行一个多多啊多个抗体，四十到五十个抗体这样的一个啊看看它空间组血的一些改变。

那么我们在想的话呢，血液是非常容易去获取的。

我们在想能不能从血液里面来看一下它到底是什么情况呢？。

那我们进行了一个研究哈。

那么我们当时就说做了啊通过治骨流失技术检测了啊十一例double hit者的外周血单核细胞和五例啊难治复发的淋巴大病，还有六例的这个正常人的一个PPMC的标本。

那我们看到呢，对于这这些患患者，我进进了一个个c四四五五亚的一一个聚类析析，得了七个免疫细胞胞亚群。

那我们看到就是说相对于这个健康的人群来来讲，我们看到double hit组当中中免疫一个单细核细胞胞和细细胞的所占的比例是明显下降的。

但是它的一个输图细胞和t细胞的比例是明显升高的。

那么就提示说它可能会存在一个严重的一个免疫功能障碍的这样的一个情况。

那么另外的话呢，我们发现一个比较有趣的现象。

在double hit t当中，我们发现一个叫DBT细胞，也就是说CD四和CD八双阳性的细胞的比例明显高于另外两个组。

那我们发现了查文献发现的这样双阳性的细胞目前在多种癌症和淋巴瘤当中，它存在一个异常的表达。

那么提示这种啊可能从双阳性的一种细胞，可能是他未来的一个治疗当中的一个潜在的淋巴大病。

啊，另外的话我们发现就是有一种终末分化的效应性的急性t细胞它几乎不存在于正常人当中。