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回放 免疫治疗专场| 2023年CSCO血液及淋巴系统疾病高峰论坛
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精彩片段
尊敬的各位同道,大家上午好。
那这也是疫情之后哈,最大的一个盛会。
那在线下能见到各位同道们,真的是非常开心,然后也是非常荣幸哈,能得到组委会的邀请。
与啊杨教授来共同主持啊,这个免疫专场的第一个开场的这个专题讲座。
那今天呢给我们做第一场的专题报告的专家呢是来自于北京协和医院的韩冰教授啊,韩教授呢大家有特别熟知啊,是博士生导师,也是北京协和医院学科红细胞疾病组的组长,也是中华医学会学分会红细胞疾病组的副主委,中国呃中华医学会罕见病血组PNH的组长,还有很多很重要的学术认职。
那么韩教授这些年在这个良性的血病,尤其是贫血方面做。
出了非常啊这个卓越的成就。
那今天给我们带来的专题报告是PNH免疫治疗进展,有请韩教授。
啊,非常感谢啊高主任的介绍啊,也感谢我们大会的邀请。
那今天呢我给大家介绍一个啊这个内容啊,因为我知道这个病啊是个罕见病啊,所以很多的老师呢其实对它并不是很熟悉哈。
嗯,我看一下啊,那么PH它的发病机制呢是一个获得性的一个基因突变,导致了一个毛鳞蛋白丢失,从而导致啊菩体条链蛋白的一个丢失,导致红细胞的一个破坏这么一个疾病。
那我们可以看到呢。
它呢是一个超级罕见病啊,它的发病这个率呢在全世界呢都是非常罕见的那在我国呢缺乏一个相应的统计,但是呢也是可以看到啊,在我国也是非常罕见的情况。
所以呢么把它叫为一个超级罕见病。
那这么一个罕见病,为什么会得到这么多的关注啊?因为我们知道每年的艾史或者是医憾都有专门的一个PK性菌小组。
是因为呢它其实揭开了一个常见病的奥秘。
我们很多常见病的奥秘实际上是通过罕见病这种特殊的模型啊来揭示的。
同时呢它也树立了一个可治罕见病的标杆。
在这个疾病当中,我们可以看到在不同的阶段啊,它有很多的里程碑。
从开始的姆实践的命名到再障hap h关系的揭示PK基因突变是它的发病机制流失细胞异技术的诊断。
还有呢就是二零零一年PK门教授发明了这个或者是第一次用使用库单抗。
那么后面三个事件其实都跟我们中国有关。
二零二一年呢,我们开展了首个新型不体制剂。
临床实验开启了中国的PH元年。
那么从此呢我们也看到了啊,就是二零二二年呢,山东省政府呢把医保加商保啊进入一个这个不提制剂的一个补贴的报销模式。
那么还有就是今年啊我们的新型的这个上游移骨质移制剂,它这个获得了非常好的疗效啊,获得了EBMT的口头报告。
那么以它为代表将会开启更高的一个治疗目标的新时代。
PH的临床表现呢主要是三大特征啊,分别是血红蛋白尿、血栓形成和骨髓衰竭。
那么在这里面其实主要的对患者威胁很重要的一个原因呢就是这个血管内溶血除了本身见到的贫血和这个血红蛋白尿之外呢,其实它冰山下面的血栓、肾衰、肺动脉、高压、平滑肌功能障碍等等一系列的问题呢,严重的损害了患者的健康,同时也导致患者的死亡血栓的发生率呢在国外非常常见啊,百分之四十在我国呢也有百分之十八,而且是死亡的第一位原因。
因此。
这个慢性的良性疾病呢,实际上它的死亡率很高,五年的死亡率高达百分之三十五啊,是一个远远低于同龄对照的这么一个疾病啊,需要得到非常大的一个关注。
我们传统的治疗并不能够改变贫血质进程。
那么在这里面其实除了输血对症之外呢,免疫制治疗呢在合并再障的患者当中有非常好的疗效啊,我们可以看到这个再障。
如果出现PH克隆,那么它的对免疫制剂的反应呢是要优于没有贫h克隆的这样的患者。
然而这仅仅是对于再障哈,那么在我国由于长期缺乏有效药物,所以在我国使用激素治疗的范围非常的多啊,还有人使用环胞素,但是环胞素对这个贫贫血溶血。
啊,效果是很差的,那么其他的治疗呢效果都是啊令人非常失望的这么一个情况。
那所以呢就是有人提出来造血肝胞移植,造血肝胞移植呢是一个很好的根治手段啊,然而它有存在着很高的门槛儿啊,因为它的风险大、费用高,并发症多啊,尤其是合并血栓的病人,往往呢效果很差。
那我们看到啊,这就我们面临临的PH现状。
那我们现在要跟大家说的就是一句话啊,叫做山重水,复疑无路啊,柳暗花明又一村。
那么在二零零一零一年啊,这个以以这个皮特科门教授啊为领衔的团队呢开始了伊谷单抗研研究啊,这个研究呢实际上是针对的是补体的下游末末端补补体制剂啊,我们看到这个补体的团五啊,它的活化呢激活形成了c五b到九膜宫肌复合物,是PH溶血发生的一个根源啊,所以呢抑制它以后呢可能会改变患者的一个溶血情况。
那么在他这个有一系列研究出来之后啊,我们看到这个表表的杂志啊,都是新格兰柳叶刀或者是。
这个不落的啊。
那么这个杂志呢这个文章呢大概其实发表了几十篇啊,那么它评估了它呃用药的效果啊,改善了溶血,改善了血栓,改善了他的死亡率,改善了它的最终最终的结局,使得患者从一个和正常人不一样的生存曲线呢变成了跟正常人类似啊,所以这是一个里程碑式的一个进步啊,所以EQ单抗呢它奠定了补h啊或者个治疾病治疗领域的地位,是一个啊非常大的一个创新的一个问呃一个研究。
那么基于它上市十六年的很多的临床经验呢,所以呢现在各国啊,包括我们中国都把这个补提制剂EQ单抗呢作为溶血性PH的一个一线治疗选择。
那么我们看在EQ时代,我们挑战了移植的地位啊,那么移植呢它褪去到只针对于难治的PH啊,或者是对补提制剂效果不佳的啊,这种经典型PH或者像我国这种啊没有办法拿到补体移植剂的国家。
那么随着我们补提制剂的推进啊,各越来越多的药物。
可以病呃,病人能够获得不提制剂的话呢,我想呢移植的地位呢还会再往后啊,往后再往后拖一下。
但是补提制剂是不是完美的呢?啊,其实并不是啊,当然它价格是一个很大的问题啊,除了价格之外啊,它有一个突破性溶血,突破性溶血,实际上就是病人在使用相同剂量的时候呢,再次出现溶血的表现,同时呢还有病人的出现血管外溶血啊,所以呢这些呢都是它一些啊现性存存的一些问题。
那么第二代的补提制剂,reb lease map啊这个呢是这个公司的同期的一个产品,它跟第一代的的相比,它的半衰期延长啊延长到八周啊,所以呢这个用药更加方便,同时呢它可以皮下注射。
可以看到呢,它可以使百分之七十三点六的患者摆脱了输血依赖啊,而且呢他用药时间间隔比较长,用药比较方便啊,在国外呢已经上市,有望替代伊骨珠单杠呢成为一个首选药物啊,但这个药物在我国没有上市。
那我国的患者有没有希望呢?啊,有的,我们可以看到啊,我刚才提到二零二一年呢是中国的补体抑制剂元年。
在这一年当中,我们同时接了多个啊临床实验。
其中呢就是有一个呢叫科瓦利,可瓦利斯map啊,或者叫科瓦利单抗,这是罗氏公司开发的一笔一展一款产品啊,它是一个c五的抑制剂。
然而他跟伊库单抗不一样的是呢,它的结合位典和伊库单抗不一样。
因此他能够克服啊伊库单抗这种多态性造成的耐药啊,我们可以看到伊库单抗耐药的患者啊,在使用这个患使用这个药物之后呢,它的溶血呢也得到了改善。
那另外呢它在我国呢开展了两项研究,一个是国内的多中心的单病研究啊,就是就是上市研究啊,这个研究呢结果呢在去年的艾h上作为口头报告。
今年呢中国的FDA呢根据这个结果呢,批准呢它在中国的上市啊,我们想再过一两个月,我们就能看到这个产品。
那么第二个就是参与的国际多中心研究啊,这个库珠单抗进行头对头的对比。
那这个呢将在今年的我我觉得啊应该在今年的一号上进行。
报告啊,那么这个结果呢应该也能推动啊这个药物在全球的一个上市哈。
所以呢这个呢我们有着一个新型的c五抑制剂啊,这是一个c五的一个抑制的一个一个药物。
那么这是我们参加的啊两个研究。
那么中国团队啊作为领衔或者参与国际研究呢啊,在不提制剂方面呢,实际上是一个非常令人骄傲的事情啊。
那另外我们再看这个以cop看啊,这是一个b因子的抑制剂啊,我们知道补体呢,它实际上有上就上游调节通路啊,就是以这个c三啊以上啊,还有下游就是c五的。
那么抑制了c五之后呢,实际上它的上游的这个血管脉溶血是比较明显的那现在的进型不提制剂啊,上端的近端的不提制剂呢,针对的是c三以上的通路啊,比如c三啊b因子d因子h抑子啊,那么的这样的一个药物。
那么a靠p看呢,就是一个b因子的抑制物。
那么这个药物呢它在这个前期啊和这个伊奎珠单抗桥基的研究当中呢获得了非常大的成功啊,我们看到这是一个随机对照研究啊,前期接受了伊库单抗之后,后期呢继一组呢是继续接受啊这类药物一组呢是转化成以t top can啊,那么可以看到呢,它整体来看提升了患者的血红蛋白啊,脱离输出的比例呢是明显的减少,而时呢达到了血管外溶血和血管外内溶血控制的双重效果。
而且呢效果呢疗效疗效非常好,那最关键呢它是个口服药物啊,所以非常的方便。
那这是我们啊中国参与的一个呃这个appointing啊PH的三级研究啊,这个呢是个单臂研究啊,治疗的是初质的PH患者啊,中国贡献了最大的例数。
啊,我们可以看到在这里面啊获得了研究的终点啊,那么它呢血红蛋白较肌腺大于等于两克的主要终点啊,这个达成率啊达到百分之九十二点二。
那同时呢它的这个血红蛋白的达成呢有百分之六十八、六十二点八的患者血红蛋白大于十二克啊。
还有百分之九十七的患者脱离了输血。
那么这个呢和这个呃效果呢是非常令人惊艳的啊,所以呢他获得了EBMT的一个oral presentation啊,我想今年的这个呃这个医翰应该也报告他的一个结果。
所以从这个研究,我们可以看到啊一个单药治疗单臂研究所可以改善患者的一个溶血啊,而且没有发现突破性溶血的事件啊,临床这个副作用也很小。
所以呢在未来呢可能会改变啊我们对PH的一个临床实践。
那么现在呢在中国呢,我们有这样三款的药物啊,即将在中国啊,就是面试啊,一个病人能够得到啊,那么eq珠单抗抗现在已经上市啊,那么它是一个经典的老药,它的这个各种的临床的数据非常的充分啊,口伐粒单抗呢是在我国啊数据呢作为一个上市的指标的啊,那么也将在中国上市。
啊,那么以top can呢在可能在预计在二零二四年在中国上市。
啊,这三款呢都给我们的PH患者带来了非常好的一个希望。
那么除此之外,我们还有低因子啊,这个药物呢也要在这个中国做临床实验啊,在国外呢已经有上市的,那么它是个口服剂型啊,同时呢也获得了不错的疗效啊,你看它是初始患者的疗效啊,以及对血红蛋白的一个改善啊,这个呢是和其他药物疗效呃,结合啊,比如说跟EQDNK抗联合或者是eq珠单抗反应不佳啊,这样的一个疗效。
那么我们国产的啊药品是否追上这个脚步呢?我们看啊这是我们啊在做的一些国产的药物啊,比如说以北海康成为代表的c五抑制剂啊,上海康颈研究的。
c三抑制剂科悦KP幺零四啊,这我写错了一个啊幺零四的c五加h因子啊,效果也非常不错哈。
如果这些产品又未来啊能够在中国上市的话,那我想呢我们的这个菩提制剂领域呢,应该是一个包火如荼的这么一个工作啊,那且对我们的患者来讲,这将是一个非常好的契机。
啊,那么在这里我简单介绍一下啊,我们国内啊,包括包括我们医院啊,在这里面做的工作。
那我们可以看到CPA是在我国啊。
一九三八年啊,我们的刘世豪教授啊就已经报道了这个疾病啊在不落的上面。
那么后面呢呃这个呃一九五一年呢,又在又报道啊,又再次报道。
那么我们看到这是当年啊我们老一辈啊,你看我们邓家栋教授现在是悬索的创始人之一啊,我们可以看到这些啊,我们老一辈的前辈呢在这个啊非常仔细的观察病人报道了这个当年的一个血红蛋白尿的情况。
然而遗憾的是呢,当年我们只能出血啊,没有其他的方法啊。
这个怎么往上翻译?。
红色的啊,这不下面啊。
那这个呢是我们这个协和历史上的一个PH显影啊。
我们一看当年呢我们的病例还是英文书写的啊,那可以看到我们老一辈的医学家们啊,他们是多么敬业的去完成了啊PH这样的一个病例的书写哈。
那这是我们老一代的啊张志楠教授啊,他也是我们啊这个前任的这个主位啊,那么他把他的一毕生啊献给了PH事业。
那还有他的夫人潘华珍教授啊,以及我们未来的啊,我们后来后面的啊李荣、升、龙永奇和邢教授啊,他们在这个领域呢都做出了非常卓越的工作。
那么沿着我们啊前辈的足迹呢,我们呢也做了很多的这个相关的工作。
啊,比如说我们呢在国内率先开展了这个flaer啊检测这个PH的这个技术。
啊,那么这个呢现在已经成为国内啊诊断PH的常规。
那另外呢我们也报道了五百一十二例啊,这是罕见病啊,罕见病五百一十二例是个很大的队列啊,那么一个临床的数据啊,探索了啊关于他这个PHPH克隆扩增的一些因素啊,这是我们做过序的一些结果,包括呢我们描述了他。
血栓形成的情况,包括血栓的并发症啊,以及它的部位啊,还有呢跟欧美啊,还有日韩这些国家去比较的临床特征的分析。
啊,另外呢我们对血栓形成呢探索了它的一个基因多态性啊,对它血栓的影响。
同时呢也预测了一个血栓发生的一个呃模型。
啊,我们做了一个呃这个量表啊,看一下它的对血栓预测的一个情况。
那另外呢我们也探索了啊不同的基因突变,对血栓形成啊以及小片克隆出现血栓形成的一些的基因的影响因素啊,这些呢都发表了哈。
那另外呢布奇制剂尽管啊在中国没有上市,但是我们团队呢已经开展了啊关于它的基因多态性啊,就包括日本报道的基因多态性,在我国患者的发病情况,以及呢就是在这个c五使用之后,c三多态性对大血管外肿血性情况啊,这个呢我们也都有文章相应的发表哈。
那另外呢我们。
在二零二一年呢,我们做了一个啊这个呃产见病领域的一个探索哈。
因为其实我们这个药物呢,我觉得除了它本身的疗效之外呢,还有一个很大的问题,就是药物的可急性。
这可急性一个是在中国是否上市啊。
第二个就是我们病人能不能用得起啊?那所以呢我们遇到了一例啊非常危重的病人啊,这个病人呢在我们的通病合作下呢获得了救治啊,这是一个四十一岁的女性啊,PA是病史十四年啊,它是因为癫痫发作,就是由于PN是造成的这种血颅内静脉脉血栓啊,导致了癫痫发作。
在使用医库单杠之后呢是缓解的啊。
然而在两年之后呢,这个药物即将断药啊,患者患者面临着再次出现这个癫痫发作的危急的情况。
啊,那这个时候呢,他患者拿不到药品啊,那刚好我们正在做以top ten的一个临床实验。
但但是临床实验要求的是一个初始患者啊,这个患者是一个临智患者,能不能给这个患者进行慈善用药啊,这是一个挑战。
因为到目前为止,中国没有任何的情况啊,那药物或者是厂家做过这样的一个实验啊,因为这是一个没有上市。
是的,药物啊,那么在我们张张顺院长的大力支持下啊,我们全队全院呢就是各级呢就是联动啊召开了多次MDT和伦理讨论啊,从这个伦理和我们的这个实践的方面呢,走通的这个环节啊,其实时间很紧张啊,只有两个月的时间啊,但这里面我们加班加点啊,给为了患者的利益出发,你看这是我们多次MDT的一个情况啊,所过跟患者的一个沟通啊,那么这个终于在患者即将断药的这个危机时刻啊,当时还有疫情是国际航班非常少啊,我们从这个诺华总部呢把药物运到中国啊,经过药剂科的这种管理啊,最终给患者用上药啊。
所以在协和百年啊,这个患者呢饱含深情的说啊,是协和呢给了他第二次生命。
那从这个病人开始啊,我们知道我们自打通啊啊,对于这种罕见病患者啊,对他的这个这种呃慈善用药,这个拓展性重用药啊这么一个环节啊,因为我们知道这个药物的价格偏降啊,因为伊舒单抗在国外上市一年治疗价格呢大概是三百到四百万人民币啊,那这个。
那这个呃也得到了这个国内的媒体的关注啊,包括健康报啊等等呢,都对这次这个事件呢进行了很好的一个报道。
所以说呢这个虽然只是一个个例啊,但是它开启了一个在呃真实世界啊,使用这个药物的一个经验,同时也为类似的海宁病患者呢点燃了一盏希望的灯啊,所以呢这个成果呢也是在啊二零二二年呢在英文杂志上发表。
啊,我们可以看到呢,实际上在二零二一年呢,我们是协和的创类创业百年哈。
我们呢这个回顾了我们协和医院在PH的这个百年的这个发展历程哈。
那么全科的医生呢都一起携手呢,我们写了一个评述啊,就是从北京协和医院百年历史呢看这个PH它的一个诊疗的历程啊,这里面我们回顾了我们历代的老的这个专家们的贡献啊,和我们新一代的一个展望哈。
那我们可以看到。
在PH的这个这个呃发展轴里面啊,我们可以看到在一八八二年啊,这个国外的学者首次报道了PH一九三七年啊建立了汉门糖水实验。
一九六一年提出了PH和再障的关系。
那么在一九八零年代呢建立了瘤式细胞移诊断技术,包括CD五十五和CD五的诊断技术,两千年呢建立了更加敏感的弗liar的方法。
那么随后呢我们也看到啊,那么二零零五年啊,国际PH组呢将PH呢分成三个组啊,经典型的呃在障PH和这个呃甲亚临床型的哈。
那么我们可以看到啊嗯在后面呢我们有很多的研究啊,也在不断的这个进行。
那么看到在PH的里程碑当中呢,我们有很多很多的中国的声音啊,你看我们这里提到的啊,比如说一九五一年到一九五二年啊,我们中国的学者呢首次报道了PH的病例。
那么在这个一九七几年的话呢,我们张志然教授呢建立了蛇毒实验啊,那随后面呢国国进行报道。
那么中间呢,我们主要是跟跑者啊,我们。
在追随着国际的脚步啊,那么直到我们最近呢我们开始啊加入到啊国际的这个PH大家庭当中啊,我们参与了很多的一些这个新的啊不息致的临床实验,这有点像弯道超车啊,因为前面不提制剂做了很多年啊,我们一直没有要。
那现在呢新的啊更好的药物进来呢,我们呢就是有更多的病人,我们去参与这样的研究啊,拿到第一手的数据啊,这是我们啊开始啊加入到国际的PH大家庭。
那么到了二零二三年呢事情又有所变化啊,因为我们知道这个两年的努力啊,我们已经积累了相当多的经验啊,所以国际组织呢也看到了啊中国团队的一些贡献。
所以二零二三年呢我们啊受邀呢加入了国际IPIIPIG啊,就是PKI兴趣小组啊,成为他的facg p number member。
啊,将在今年的五月啊在英国召开首次的一个工作组会议,同时将参与全球的一个PH的制定指南。
啊,如果我们中国呢有了更多的数据啊,无论是。
他的一个基线的临床表现啊,还是它各种用药的实践啊,这些数据汇总出来啊,尤其是有更多的中国的学者啊参与领衔相关的研究啊,我们将在国际这个伯替之基领域呢啊发挥更大的一个作用。
啊,以上呢就是我给大家介绍的内容。
好,谢谢大家。
啊,非常感谢哈韩明教授给我们带来精彩的一个报告啊,的确是这样啊,这个PNH呢是一个罕见病。
在过去呢真的没有任何的一个治疗手段,也就是在溶血发作的时候哈,用激素来控制这个症状。
呃,这个c武抑制剂的问世之后啊,的确会给PH的治疗哈带来一个革命性的一个进展。
那么韩教授呢也是就着啊这个补体抑制剂,包括c武啊,还有这个呃b因子d因子等等的临床数据哈,给我们做了很好的分享。
而且也预测到啊我们今年会拿到啊这种这个补体的抑制剂,让更多的PH患者能够从临床当中获益。
那么并且呢这个协合这种百年的传承啊,的确是让我们感到啊非常欣慰,尤其在罕见病的诊治领域,一直是引领着哈国内的血液领域的这个前沿。
那么韩明。
教授他们的团队哈在老专家这种传承精神的引领下,啊,的确在这几年的PH的工作当中啊,做出了非常有益的工作,尤其是关于啊西三,还有西五这种多态性,可能对我们临床未来的这个补体抑制剂的应用会带来啊非常好的一个前期数据的一个积累,并且也得到了啊国际的一个认可啊,真的是非常感谢啊。
一直以来啊这样一个团队引领的啊国内大多的这个专家们共同的努力所取得的成就,让中国的专家在世界的舞台上发生。
那呃再一次的感谢,下面呢,我就把这个话筒交给杨教授来主持讨论环节。
好,谢谢我们高教授的介绍,也非常感谢我们这次大会主席马军所长和朱军书记的一个邀请。
能有幸呢在疫情过后啊,在线下见见到各位久违的朋友,也又认识了好多新的朋友,也是心情非常的激动。
刚才听了我们韩冰教授有关偏h是免疫治疗的一个展展啊,专专教报也是收获非常的多。
嗯,那我想有关这个内容容们,还有专专需需和韩明教授授啊呃,请教教通。
嗯,那我们下面就隆隆重请出我们这个时段的讨龙嘉宾于阳教授。
于洋教授是来自哈尔滨血液肿瘤研究所啊血液友病区的副主任,也是CSCO抗白血病联盟和淋巴瘤联盟的青年委员。
还有好多啊黑龙江省的学术兼职和学术成就。
那我们就有请于阳教授。
呃,首先感谢杨教授的介绍啊,同时呢非常感谢韩冰教授精彩的演讲。
呃,应该说呃虽然PNH就是海见海见病,但是呢在我国的大的人口基数下呢,这病人还是非常非常多的啊,那么这应该说从今年开始呢呃PNH呢正式在国内呢进入了这个补体抑制剂的时代,那么终于可以拿到了这个一个补体抑制剂的上市的一一个药。
这个异异库珠单抗这个药呃,但是呢临床当中实际上应用的经验还是比较少的,问题也比较多。
那么想请教一下这个韩冰教授几个问题,就是说呃目前最大的困难是这个实际上应该是经济原因。
那么医计我我计算了一下这个异医出,因为异库珠单抗啊,如果即使是在这个呃公司增药的情况下,一年的费用要在五十万以上。
那么呃这个情况就几乎呃绝大多数的患者是很难能能够这个承受得了的啊,那么就是今年开始就已经有不止一位患者来咨询向咨询就是说。
我能否就是说用这个伊素伊库珠单抗在我就是呃暴发性溶血,就是溶血比较严重的情况下进进行一个短期的治疗。
那么我们我我个人也也考虑,就是说呃这个这个药物能否作为一个抢救性的这个药物进行一个短期治疗的可能性。
但是呢从前面您您的这个演讲当中和其他这个制剂剂中中看现那么在这个发生生这疾病的反情,那成一个无法控制的这这严严重的溶血情情况。
那么呃想请教这个呃医教授,就是这这种想法是否否能在这个伊伊库素单抗的市场上面来实现。
那么如果在这个这个一代的这个老的这个补体抑制剂的?如果实现不了的话,那么在您介绍的这些新的远端的和近端的这些补体抑制剂,或者是这个旁路的这些抑制剂当中,那么是否能看到这个药物的短期应用的希望?因为从既往的经验性来讲,呃,即使是说呃,新的药物即使是国产化,那么实际上呃,刚出现的药物,它的经济治疗依然。
是常常规来讲依然是很大的啊,绝大数的多数的患者很难够承受,这是第一个问题。
还有就是说我们刚刚经历了这个大规模的这个疫情的这个这个感感染。
另外呢现在目前呢甲甲流也在在行。
呃,实际上呢这这这一类这个传染性疾病的这个活反复的这个发爆发呢呃人群当中接种这个呃流行病的这个疫苗的这个情况是越来越多的。
呃,另外还有一些儿童儿童的患者接种疫苗的情况。
那么呢呃应该说疫苗接种呢会这个呃激激活这个补体的系统统么么在这个应用这些补体抑剂的时候呢,这个接接种疫苗是否呃,需要有些什么特特殊注意的地方,谢谢。
好的,谢谢于准的问题啊。
第二个问题啊,就是疫苗的问题啊,疫苗不影响补替制剂的使用啊,当然就是新冠啊,新冠的病人,尤其是重症的病人,是否可以使用补替制剂呢?这个实际上是有很多报道啊,就是重症的肺炎啊,就包括有些非常严重的这个肺炎,其实它是个免疫相关疾病啊,它有补体活化的因素。
所以说呢,在这样的病人已经在国外有很多很多的报道啊,来使用不替制来抢救这种危重情况啊,其实即使他不是一个PNH啊,他可能有血栓性微血管病啊。
那么第一个问题呢,您回答您说的这个问题非常的现实啊。
呃,首先说费用啊费用呢到经过多次的努力啊,因为国外呢是三百万啊,那么他但是他过了专利保护期了啊,所以呢中国呢这个跟中国谈判了之后呢,啊最后就是中国团队去努力之后呢,谈判的结果啊降到了现在的五十多万啊,但这个这个呢即使是这样呢,的确呢也还是非常难的。
那么在但是中国呢有很多这个病人呢,面临着这个各种溶血的这种啊谈判的病炎。
或者危重情况啊,前两天就有一个病人合并肾衰啊这样一个情况。
那么为了抢救生命呢,我觉得是可以短程的使用这种一呃就是溶血的这种呃低骨素单抗,或者是这个补替制剂的。
那么这个药物呢它实际上来讲,它需要持续的使用啊,否则他这个一旦停药以后呢,他堆积的这些异常细胞啊,可能会再次被破坏啊。
但尽管如此呢,最近呢就是有两篇重磅的研究啊,一个是发表在BGH上面啊,一个是发表在布拉的上面啊,他们都提到啊在一部分的患者在使用比较长的时间之内啊,获得了完全缓解的病人停药啊,但他也没有出现爆发性溶血,这个呢就是少见的啊十六粒的患者啊,但是不是可以推而管之呢?目前还不清楚,那么有人就在探索什么样的情况,你可以实现停药啊,我觉得就是前期疗效越充分,病人没有特别明显的骨髓衰竭。
这样的病人可能啊会有停药的可能。
所以说如果这个病药求使用补提制剂呢,尽量让他使用的使啊啊,那么另外呢改善善的其他的骨髓衰衰病。
情况啊,那么新型的补提制剂会不会有这样的情况呢?目前没有经验啊,因为它本身来讲,上市时间都很短啊。
但从技术上来讲的话呢,它可能对溶血的改善呢就更加的这个完全面啊,但是他同样面临着挺药的困难。
我想呢就是从理论上啊和最后临床的实践当中推能往往会有些偏差。
所以呢如果在我们中国这种特殊的情况下啊,因为我想呢中国的患作几乎没有人能够做到啊持持续一辈子的去使用啊,多少都会存在着一定的用量不足的问题。
我们可能会了解到啊,就未来上市时间长了以后,我们可能会了解到实际情况的话,他的一个突破性溶血的情况啊,但是呢我讲的更大的工作需要我们和这个政府部门共同合作,推进这种罕见病药物进入医保,让患者能够用得起这样的药啊,这样我们才不反复啊。
我们这些科学家们在实验室和临床当中啊所付出的心血,他们开发了这么好的药物啊,但是就是价格问题,病人不能使用,我觉得这是非常遗憾的。
所以这点呢是我们更应该去努力。
这个方向。
好,谢谢您。
谢谢我们啊于阳教授非常切合临床又有前展的这样一个问题。
也再次感谢这个时段带给我们精彩报告和对问题全面解答的。
韩冰教授啊,那我我们这个时段就结束了,我把话筒交给我们。
下一时段两位主持,一位是我们张浩教授。
张浩教授是来自济宁医学院附属医院,也是医学博士总医师,硕导,也是中华医学会血液峰会及第八届青年委员会的委员,还有好多中华医学会以及CSCO以及山东省康安协会学学分会等等的好多的重要的学术检纸,也有好多的学术成授。
啊。
第二位专家呢是我们刘长雄教授,是来自我们呼伦贝尔市人民医院啊,血液科的主任,也是我们CSCO临巴啊联联会委员员,还含有好多的我们国家以及内蒙主啊各。
以学会的专业的认知和学术成就。
那就请两位教授张教授,您请。
那我们进入下一个时段,下感,首先感谢大会主席的邀请。
高兴参加这个时这个时段细胞免疫治疗的专场。
嗯,这这个十段讲者是。
吕露露教授介绍一下,尼洛教授是医学博士在肿瘤生物学创新药物研发商业化的领域有呃二十多年的经验。
嗯,有的教授也是我的这个师姐,嗯,是亲师姐是没见过那个师姐哈。
因为我去读书的时候,呃,吕博士就走了。
今天今天主持他的这个专场会专场讲的的话很高兴了嘛。
呃,他在这个二零一八年在创立了核研宫生物呃,担任担任首席执行官。
嗯,在这个呃,李博士次那个带领下,公司有一个自主产发的这个卡t,也获得了呃,国家的这个药监局的认证,这个也在美国上市。
嗯,做了很多的工作。
那么下面我们有请刘璐教授带来卡迪塞吉林的治疗进展,大家掌声欢迎。
我好像不用站在这个台子上了。
啊,这样啊。
尊敬的会议主席呃,主持人,大家上午好书不用讲了,谢谢啊。
呃,各位嘉宾上午好,感谢呃,会议的邀请。
我是来自河源生物的。
呃,吕露露,我的题目是KRT在急性淋淋巴胞白血病病中的治疗进展。
在这个时段呢,我也会跟大家汇报一下河源生物。
目前,正在新药审评阶段的赫激纶塞注射液在成人复发难治疾淋关键临床研究的数据。
首先看一下b急林的流行病血。
那么吉林呢大家知道它发病率呢基本上是在十万分之一,在中国呢是十万分之零点七六,美国大概在十万分之一点七。
那么在这个疾病中呢,百分之八十都是b细胞来源的急性淋巴细胞白血病。
这种疾病呢成人发病少,一些,儿童比较多。
那么这个这里面的百分之八十呢,基本上都是儿童的患者。
但是呢成人疾淋和儿童疾淋的预后天差地别。
那么成人疾淋中呢基本上百分之六十到七十的患者,那过各种化疗之后,无可避免的会成为复发难治的急性淋巴血白血病。
那么儿童患者中呢,虽然经过常规的治疗,大约有百分之八十的儿童患者可以走向长期生存,甚至治愈。
但是呢一旦进展复发,大概百分之二十的患者还是呢呃预后非常的差。
首先看一下成人复发难治疾病。
那这一部分患者呢大概三十年的时间虽然有化疗,但是有一部分患者后续还能接受骨髓移植,乃至最近出现的双特性抗体ADC药的出现,但是没有办法。
这些病人的预后呢基本上生存不超过半年。
看一下化疗。
那么化疗呢基本上在这些复发难治的成人疾病。
它的有效率大概在百分之二十生存呢是二到六个月的时间。
那么二零二零年在FDA呢批了呃bite双性tac d三CD十九的双性抗体。
那么在中国呢,二零二一年呢也批准用于成人复发难肢激淋。
它的疗效呢从化疗的百分之二十的有效率提高到百分之四十。
但是生存大家看一下中卫生存呢也只有七点七个月的情况。
再看一下儿童疾病,刚才说了,儿童疾病的预后呢相对好一些。
但是一旦复发,难治愈后也是一样,也是几个月生存的一个时间。
即使在双特性抗体出现的情况下呢,呃基本上它CR率也只有百分之三十九。
那么中位的生存呢也是七点五个月的时间,这就是这个疾病呢,虽然说我们一直在努力,但是基本上三十年它的生存事实上没有实质性的突破。
那么二零一七年以及二零二一年呢,全球批了两款cart产品,一款呢是用于儿童的复发难治疾淋。
另一款呢用于成人复发难治疾淋,把之前三十年的这个治疗呢往前提高了一个台阶,在儿童吉林的它的缓解率呢能够达到百分之八十。
在成人疾林呢能够达到百分之六十以上,那么生存活疫呢也是明显的增长。
但是呢目前来讲呢,国内还没有一款用于白血病的cart t药物呢在中国上市。
那么河源生物呢从二零一八年开始,我们第一款自主研发的针对CD十九靶点的二代二代卡t产品呢已经历经了一期二期的注册临床研究。
目前在申报阶段,这个产品呢首先看一下呢,它还是一个二代的经典的car CD十九的胞外序列。
那么是HI幺九a大家知道呢呃海外的一些产品呢序列呢是FMC六十三。
那我们这个独特的序列呢亲核性和特异性呢有相对的呃特殊点。
大家可以看到呢,尤其是在急性淋巴细胞白血病。
那来我一会儿汇报的。
我们无论从疗效、从有效率到长期生存来讲呢,跟我们独特的序列呢有着密切的关系。
那么胞内区呢是采取了for one BB的这样一个胞内区。
那么第二个呢,就是工艺呢,我们是从一八年开始开发在二零。
二一年进入二期临床的时候,锁定了商业化的这个生产工艺。
基本上来讲呢,我们目前的在急性淋巴细胞白血病,中国已经超过一百例患者的这个临床研究中,我们目前的制备的成功率达到了百分之一百。
大家知道我们成人复发难治疾病,包括儿童白血病。
一旦你这个制备失败的话,后果不堪设想。
所以我们现在来说呢,制备成功率达到百分之一百。
那么这个药呢由于它的安全性以及它突出的疗效,我们在中国呢已经拿到了突破性疗法的认定,在美国呢也拿到了孤儿药的认定。
同时呢我们呃也在两周之前吧,拿到FDA的一个三期临床的批件。
看一下这个产品在中国的临床研究的拓展。
主要是急淋和淋巴瘤两个领域,首先看一下呢,我们。
在呃中国的上市,适应症还是成人复发难治性疾淋。
目前我们已经完成了二期的多中心注册临床研究。
目前在审审批阶段,预计呢也是希望吧今年下半年呢能够在中国上市获益中国的患患者。
那除除成人疾林之外,外呢们在在童童林林及及前线的患者,就虽虽然CR是MMRD性性这部分分临的呃临床研究究呢都都推推进。
那那么临流流注注临床床预预计今年年底呢们们把临临床究究进行完毕。
毕美美国呢我们是呃今年已拿拿到了三期临床研究的批件。
也是。
第一个呢是希望拿中国人群的数据,通过国的一个桥接临床呢,我在美美国上的呃,那么一个中国原研的的RT产品。
接下来呢我跟大家汇报一下我们成人复发难治疾病,在中国注册临床以及早期的一期和探索临床研究的数据。
首先看一下我们在中国的注册临床呢是一个十个呃中心参与的多中心临床研究。
leading site呢是我们中国医学科学院血液病研究所主要的入排呢还是十八岁到六十五岁的复发难治的急性淋巴细白白血病的病人,排除了呃中枢白和活动性感染的患者。
那么细胞的输注呢是一次性的零点五乘以十的八次方固定剂量的输注,它的主要临床终点。
大家看一下,这个也是比较独特啊,我们呃基本上全球会用response我们的CR和CRI。
但在中中国呢,我们的要求呢是三个月时的CR和CRI的这个数据。
细中中的还包括括了复复发生生存整个的数据。
我们看下患患者的状态,大多数患者是处于难治高危、遗传特征肿瘤复合高的状态。
在这个患。
者群中我们在二期临床呢是一共一百例。
目前来说呢,三十九例呢是进行一个附条件上市批的一个状态。
呃,我们三十九例患者,大家可以看到,难治的病人占了八百分之八十二点一。
同时百分之十七点九的病人既往呢已经接受过自体或异基因的造血肝细胞移植。
三分之二的患者呢是三腺及三线以后的患者。
同时呢百分之七十五的患者都具备高危细胞遗传性特征,尤其是TP五十三缺失。
呃,莫虫牌ERAPBX one这些患者同时呢超过百分之七十的患者骨髓中,我们肌腺的原始细胞原始幼稚细胞是超过了百分之五十。
我们看一下我们的疗效。
首先呢全球通用的response呢basseresponse CRCRI达到了百分之八十二点一,其中呢跟长期获益生存相关的CR是达到了六十六点七。
而且呢在response的患者中MRD阴性是百分之一百,这也预示了我们一个长期的DOR和生存的状态。
那么三个月时的这是国家药监要求的主要终点呢,我们达到了六十四点一,其中CR患者呢超过了百分之五十。
所以大家可以看到呢,我们在这部分患者上面呢呃达到了一个比较深度的一个高的缓解率,八十以上的缓解率。
大家再看一下这个DOR怎么样,就是这也是药监和我们医生和患者都关注的问题。
那么我们可以看到呢,所以有有效的患者百分之八十有效的患者在一年的时候大概六十六点七的患者都在一个持续缓解的状态,而且呢在达到主要终点的这些患者。
大家记得还记得我们三分之二的患者是在三个月的时候还在CRCRI的状态。
这些病人在一年的时候,百分之八十的患者还在一个持续的缓解状态。
还有一点呢就是大家会问这个骨髓移植的情况,我也可以跟大家汇报我们这个呃数据中展示的长期生存的患者。
目前呢最长注册临床患者已经超过了二十一个月,三分之二的患者是没有接受后续的骨髓移植的。
这也是临床研究。
我们现在得到的一个情况。
这是呃中我们的目前申报NDA的时候呢,中围随访八个月,整个RFS没有达到。
一旦这个患者三个月有效,那么在一年的RFS是在百分之八十以上。
同时我们看一下他的OS,只要三个月的时候,他还在一个缓解的状态。
那么在一年的时候,超过百分之八十的患者,目前还在一个生存的状态。
那么安全性大家看一下它三级以上的CRS还IC看s都在百分之十的水平。
所以基本上这个产品来讲,我们可以看到疗效和持久性,以是相当一部分患者三分之二的患者在一年的时候还在一个持续缓解的状态。
而且我们可以看到三分之二,后续没有接受移植的患者。
目前持续生成的状态还是非常不错的一个情况。
这是几个病例分享。
我很快过一下,也是我们注册临床实验中的几例患者,典型性的患者而么?一例四十二岁岁半相合移植植后的患者莫重排呃,筛选期的时候,原始淋巴细胞达到百分之七十八。
那么我们一个剂量的细胞输入之后呢,这是第二十一个月的时候,评估患者还是在一个CR的状态,同时比较呃令人兴奋的是呢,我们在二十一个月的时候,还能够在血中检测到。
虽然是低水平,但持续存在的RT细胞。
这跟国外一些数据呢呃我们的数据呢因为大部分患者都做了PK的这个检测。
我们可以发现我们在二期一期临床中,三分之二的患者,他有疗效的患者。
在六个月的时候,我们还可以发现活的这个RT细胞啊,所以这也预示了这个产品未来长生存的可能。
这类患者呢是二十五岁的一个难治的患者,自体造血干细胞移植以后复发。
目前呢这个患者呢也是一次细胞输注,已经持续二十一个月的CR,没有接受后续的造血干细胞移植。
那么第三例患者呢,我印象也比较深刻,是一个难治的病人反复的各种的化疗,不能够呃CR达到缓解的状态。
那么我们给他输注了和奇纶塞注射液之后呢,目前是第十五个月,目前已经到了第十八个月,还在持续缓解。
血状态态同样样中呢,还有活活的这个抗t细胞。
这几例病人我去讲的都是没有接受后续的造血肝细胞移植的患者。
那么同时呢我们回顾一下一期临床和IT,因为它有一个数据稳健性,在一期呢我们是两个剂量组。
那么呃可以看到呢,无论哪个剂量组呢,它的CRCRI呢都达到了。
因为九例中嘛九例病人八例达到CRCRI的一个状状态,分分之九以以上的效效。
那么生存呢?因为我们一期呢主要是观察安全性,所以对患者的移植状态没有做明确的规定。
那么九例患者中呢,当时六例患者接受了后续移植。
那么目前呢九例患者呢除了三例患者死亡之后之外呢,六例患者都在一个生存的状态中。
再看一个早期的探索临床研究。
事实上,在进入一期注册临床的时候呢,我们基本上做了六十例的探索。
临床研究三十例成人三十例儿童主要是为未来的新适应症,拓展,寻找更有益的这个数据。
我们可以看到成人复发难治疾淋三十例。
除了CRCRI毫无疑疑问的是,九十以上之外呢,我们也发现在CRMRD阳性的早期的一些患者除的生存非常的好。
目前我们最长的患者已经接近五年的时间,最早期的患者。
所以大家会看到,马上今年呢我们m二d阳性的这个成人复发难治疾淋的患者安定呢也会呃目前跟药监在沟通中,我们会启动这个早期的一个注册临床研究。
那么儿童鼻激淋呢也是除了缓解率高之外,大家可以看到复发难治疾淋在儿童上面生存期限的高高的飘扬。
在呃上面我们最长的患者也是。
是五年的时间,儿童的注册临床呢现在已经在入组的这个状态,我们简单比较一下。
那么二期一期IIT从疗效上来讲,非常的稳健有效率是在百分之八十以上。
那么我们可以看到它的安全性呢也是基本上呢我们可以看到三级以上的CRS iccan呢都在可控的情况。
那么CRS呢在十,然后i can s是在我说是三级以上啊,呃大概在七点七的一个水平,我们也可以回过来看一下,为什么就是药监呢?现在也是鼓励我们迅速的往前去走,附条件呢可以拿到这个上市。
可以看到呢跟之前的化疗和双特性抗体去比。
那么化疗它的呃有效率呢就是在百分之二十双因抗体的有效率呢是在百分之四十。
我们这个产品的有效率呢,在同样的患者人群呢达到了百分之八十。
那么这个跟。
后面的这个生存呢是直接的相关。
目前来讲呢,我们在一年的时候呢,生存呢是整体病人呢是在百分之七十以上。
如果这个病人三个月时的时候还在缓解,那么一年呢是有百分之八十五的患者呢还在一个生存的状况。
安全性呢也是一个很不错的一个情况。
这是跟国外的儿童和成人的两款产品相比。
那目前看起来呢,我们也有信心。
作为第一个呃用中国人的数据,在美国在做桥接临床上市的产品吧,在美国去启动我们的桥接临床研究。
这是儿童吉林的一个注册临床研究。
目前呢在国内的四家中心呢已经启动了我们的入组,也希望今年年底呢能够完成整个临床的情况。
那么接下来呢我也会讲,我们毕竟呢有我们现在呢是在成人疾林,我们很难说把这部分病人呢去给他治愈。
但是呢我们可以看到,至少有一部分患者是有了长期生存的这个可能性。
那么未来呢随着成人疾林向儿童疾林的拓展,呃,尤其是早期早期更早期的一些MRD阳性患者的拓展呢,我们也希望呢他能够一步一步的走向治愈的这样一个情况。
那么接下来呢我们还设计了呃双靶碘的特性抗体。
因为有一些病人,他还会在我们也看到将近百分之三十的病人会在呃一两个月CR的情况下,三个月之内还是有复发。
那么对于这些病人呢,是不是可以让他们。
一方面呢有部分患者可以做移植。
那么另外一方面呢,我想双特异性啊,这个CD十二十二的这样一个产品呢,有可能为这些患者呢提供一个更长期的生存。
我们设计了一个谱型的looc d十九、二十二的产品也是吉淋淋巴瘤两个适应症。
目前呢,我们从体外体内拿到非常好的数据。
而且呢我们早期临床的生存是在二史上面口头报告啊,六例病人中位最小的七岁,最大的五十五岁。
我们可以看到一次剂量之后呢,我们呃全部的患者都获得了MRD阴性的缓节。
而且大家可以看到其中有两例TD五十三突变的患者,还有各种核种核型异常的患者。
那么生存大家看一下啊,我们最长的一例的患者的生存已经到了十五个月。
在没有移植的状况下,在刚才那些各种核型突变的这个患者上面。
所以这个注册临床研究呢,目前呢我们是。
是已经在安地申报的阶段,预计呢大概四月份我们会拿到这个批件之后呢,下半年把中国的这个临床研究呢能够呃开动起来。
那么这是我跟大家做的汇报,也是希望。
在各位呃专家的帮助下吧,我们尽快实现赫激纶塞注射液。
在中国的上市,呃,使得中国的患者能够呃活得更长,活得更好,谢谢大家。
好,谢谢嗯,李李谢谢李教授带来一个精彩的讲座,主要讲了公公科研研生物科技联赛卡t呃,他的这个嗯RCD数据了RT数据无论是成人的儿童的,包括这双卡都有非常好疗效,而且安安全性也非常好。
UGCR三g的CRS包括IC ass呢都很低了。
嗯,他的这个产品这个还是非常好的。
嗯,下面我们就进入那个讨论环节,尤请呃刘教授进行进行这个主持。
好,非常感谢。
这个吕博士对一个精彩的一个报告。
其实来讲,在急性这个淋巴细白血病啊,可急性药物目前真的不是很多啊,患者的生存期确实是有限国产的这个和结伦赛呀呃,取得了这个二期实验,一期实验都取得良好的结果。
在而尤其是在二期的时候,三个月OR能达到百分之八十二点一CRR能达到百分之六十六点七啊,十二个月DR能达到百分之八十。
哎呦,这个是非常了不起的一个呃一个另一个疗效,而且安全性也良好。
呃,这个阶段呢有两位重量级的啊这个点评大咖一位是参钱思勋教授,来自江苏省人民医院呃,教授、博士生导师在中国以江苏省担任了非常重要的学术兼职。
第二类讨论嘉宾啊是沈云峰教授,来自无锡市人民医院啊,在这个。
这个他的事演中国CSCO白白血病联盟委员在江苏省及无锡市有很多啊重要的学术兼职,我都不做的一一介绍了,咱们依次进行。
有请钱教授您请。
啊,感谢那个吕教授呢给我们带来的一个精彩的一个卡替的一个一个一个研发的这个过程。
也祝贺呢这个CD这个公司的CD十九卡t啊,能那个很快的进入临床。
包括是呃,其实我们也有很多病人是希望于在进行一个这种呃应用当中吧。
激龄的这部分呢经过了是免疫治疗的这一部分,包括卡t啊,包括是b立妥f类个一系列的免疫治疗之后的话,它的这个进展包括是它的OS已明显显的提升了。
但是呢还是有一部分病人的话来讲的呢,就是说包括刚刚您在这个里面讲的做临床实验当中,就把那个呃中枢白血病这个排除了。
因为之前的时候,我们也有中枢白血病病,这种种机的是这分复发的,病人也在想进入临床实验,但是都被排除到之外了,所以。
我想请教一下李教授呢,就是像这部分病人是因为呃做临床实验的要求,把他们剔除到了外面了。
还是呃基本上就是说在您这个里面的人基本上就是没效的。
对中枢这种白血病的这个病人是没效的,是。
因为只是做临床实验,这也是第一个。
第二个呢,现在呢呃在b激淋当中呢,还有一些其他的这个呃免疫治疗,包括贝尼妥抗。
因呢这些如果是像这种复发难治的话,名有推荐是先用卡替呢。
假如说这人肿瘤复荷特别高,是用这种双抗性治疗了以后再做,就说续冠的治疗。
还是因为现在呢是都出现之后的话,我们临床医生呢基本上是呃逮着哪一个就是究近呢或者就能用或者是哪个潜力的就会用。
但是至至少在这个方面呢,这种续贯性的或者是哪一种是最佳的那种习惯性的治疗。
其实心理是没底的,所如说这想请教一下你教师。
谢谢谢谢钱老师。
这样。
首先第一个问题呢呃我觉得呃首先呢因为呃所有的临床研究呢,它都是基于前期的数据和一些文献的报道,我们能看到的。
所以目前呢把中枢白排掉呢,首先是一个注册临床研究的问题。
因为基本上厂家呢会希望呢首先有一个明确的疗效安全性。
在一个明确的群体里面,我们能够先上市用于这部分患者的治疗。
那么第二步呢,是不是能够在中枢白中有效,我们的数据非常的有限。
所以接下来呢,如果钱教室有这个。
兴趣啊,我们也可以开展这一部分的呃探索性的临床研究的工作啊,这是一个问题。
那么第二问题呢,其实大家一直都在争论,包括骨髓移植放在哪儿,然后这个双抗放在哪儿,然后这个cart放在哪儿?呃,我想一想一些个人的观点,因为在呃吉林里面,他的人群也不一样,包括成人复发难治疾病。
你也会看到有一些病人的核心就是一塌涂涂,它就是个TB五十三的,怎么都就是骨髓移植,他也很快就会复发了。
所以从我们这个临床上来看呢,因为我们在成人复发难治里面,你会看到呢三分之二的病人,一旦在三个月的时候,还能够有很好的疗效。
这部分患者呢嗯。
我不能说一定不需要介受移植,但是我们在在里面看到相当一部分患者。
因为我们临床的要求就你尽量不做移植,就不做移植。
所以在这里面能够看到一个很好的一个目前来说还是不错的一个生存的情况。
所以我是觉得在我们这儿呢,至少有一部分患患者,而且我们现在也在做各种的靶maker的研究。
有一部分的患者是可以一个豆se的k ar t之后就持续持续的。
你就观察他,他只要血里面的活的细胞还在。
他就基本上可以一直往下去走,那么儿童到儿童以及往前线去走的时候,甚至。
其实我们的数据也比较多了,之前的各种的数据的积累。
其实cart t呢可以是当成这部患者的首选的治疗的。
那么第二个呢,有一部分患者他确实是需要你cart t给他达到了完全缓解之后,有深度的缓解之后,迅速的做后续的移植,尤其一些。
那个核型特别差的患者,因为他基本上三个月他也扛不住。
但是呢这部分患者能够很快的进入一个MRD阴性的环节。
那这部分患者呢还是让他后续的能够做后续的移植。
双抗呢这个问题呢,它主要是一个就是它缓血率大概百分之四十嘛,它那个生存是这样。
所以之前呢有一部分是把双抗呢定位在骨髓移植之前的桥接治疗。
但是我想呢那个时候因为没有RRT上市嘛,一旦RT那个在中国我们有这种药可以用的话,我相信呢。
相当一部分患者。
可以首先使用carpei的治疗。
那么有一部分患者甚至不需要接受后续移植。
有一部分高风险的患者,那就是在CR以后呢进进行移植。
那么当然我们未来呢,因为注册临床是第一步嘛,上市之后还有大量的上市后的临床研究去做。
所以我们上市后呢也会有更多的临床研究呢支持上述的刚才这位老师的各种的问题,谢谢嗯。
有请第二位讨论嘉宾沈云峰教授您。
请好的,非常感谢我们刘教授介绍,也非常感谢我们李博士给我们做了一个呃他们公司的一个呃赫激人赛的一个很好的一个抗心d十九的抗缇细胞。
那么这个应该来说,他们做的工作非常好啊,在国内完成了二次的临床试验。
那么看一下他的结果,三个月内的OR达到八十二点一啊,三个月使得OR达到六十四点一,还有十二个月的DUI达到百分之十。
啊,你好多都处于持续的缓解状态。
那么对于这些患者,我看你选择的病例都是比较突发难治的病例,甚至有的已经做过移植了,所以有取到这样的效果还是非常令人心啊那个激动啊这种人心的事情。
那么我想呢就是说对于这些病人,我们大家都是担心,就说在抗体细胞治疗以后,他在体内的那个能够持续。
哎呀,那个那个存载的时间是多,刚才你也举了几个病例啊,有的一年甚至更长时间还还挺难能吃到。
但是总的这么多,一百大概一百多例病例里面,他的呃存在的时间啊,一般我们前面大概大家都介绍,可能半年左右,有的可能就很难吃到。
啊,那么对于这些病人,后续是继续观察,还是呃吃不到的病人怎么怎么来进行治疗?另外一个,如果说这些病人后续的治疗啊,那个是进行作为一个桥接啊,后面要不要再做那个造血肝细胞移植?如果配不到的病人,要不要做那个化疗?比如说有些复发啊,或者啊这些病人,谢谢。
谢谢您的问题。
他首先呢就是从我们现在已经拿到的PK的数据来看啊,就是整个一年中位的数据,我们还没有现在完全收集到。
但是呢六个月的数据我们已经有非常确切的数据。
在六个月中呢,我们在这些病人里面百分之将近百分之七十的患者。
都能够有这个活的cart细胞还能测到。
这是跟我们之前在呃国外的一些报道上面是不太一样的,甚至是反过来的这样一个数据。
所以第一个问题呢,我想我们目前来讲,六个月的时间将近百分之七十的患者,六十多七十的患者都能有有活的cart,我们用不同的方式去把它检测到,这是一个。
那么呃第二个呢就是一个嗯。
怎么说呢?我们现在呢一直就是因为它是一次性治疗嘛,就一次打进去,他也出不来,他就在体内呆着。
所以我们基本上呃刚开始的话,是每个月次之后呢,半年以后呢,大概三个月一次会给这个病人呢测他就是骨髓也好,主要是骨髓吧,c二m二d阳阴性的状况我们都会去看,只要呢它还是一个m二d阴性的环节,我觉得基本上没有什么问题。
你你就你就一直看着他。
如果是m二d阳性,其实出现刚出现第一次阳性的时候也不要紧张,先看一看。
也就是说那个我们也会看那个PK特别好玩,他会又又起来。
然后你再过两个月之后呢,你会发现它又变成m二d阴性了。
这个这这种的病例呢还不是很少见。
我们已经看到了呃一些这样的表现也在整理文章。
所以呢第二个呢就是m二d阳性出现的时候也不用太紧张,我们可以观察一到两个月。
目前我们数据在状啊,有一部分病人还会变成阴性的。
但是有一部分患者呢确实就上来了。
所以这个时候呢是需要我们检测m二d的状态,给予一个观测,在一定的时间点给予一个干预治疗了。
但现在干预预疗疗也知知道,这已经是很模性。
我现在一个患者了,以干预预疗,其实大家可以选择的手段也不是特别多。
所以很多呢还是参加后续的各种临床研究究。
谢谢。
好的呃,再次感谢吕博士精彩的分享,也感谢沈云峰教授钱思轩教授非常尖锐的接地气的问题。
吕博士也给了非常准确的啊一个到位的一个解答。
呃,这一环节的学术活动到此结束,有请下一个环节的主持。
高玉环教授和张志慧教授。
高教授呢是这个大家都非常熟悉,是国内知名的血液大咖。
河北医科大学第四医院的血液内科的主任在中国以及河北省担任了好多重要的学术兼职。
张志慧教授来自四川省肿瘤医院,在四川省及四口卡淋巴榴联盟啊,这个担任了这个非常重要的啊好,学术教职不多,做一一介绍,有请二位教授。
尊敬的各位专家,各位同道上午好。
呃,非常高兴,也很荣幸参加这高水平的学术会议。
呃,感谢马首的邀请,也特别高兴能和呃张志慧主任一同来主持今天嗯这一场的学术活动,呃,我们嗯这一场的学术活动呢是有呃。
这是他是什么地方?呃,是由那个吉尔伯特教授啊呃来呃给我们做这个学术报告。
呃,他具体的兼职呢,因为可能嗯大家也我也就不过多的介绍了。
呃,吉尔伯特教授今天给我们带来的报告的题目是卡t在非霍奇激淋巴瘤治疗的新进展呃,是录博啊,然后呢请大家呃注意听啊,谢谢。
还没有还没有。
i marked gobera the cheap medical officer at JW therapeutics。
i'm please to have been invited to speak at the chinese society of clintical oncology and send my deepest regrets that i can't be there with you。
today, i would like to talk about some of the key data that came out in twenty twenty two in the treatment of non husksssland oma。
there have been what i consider significant outcomes that have been demonstrated in a number of different settings with both car t cells and redirecting mechanisms with tea cells。
today, i'm going to talk about three of those uh findings that have been reported。
the first with second line use of carar t cells。
these are city, nineteen nineteen directed car t cells。
and we really must be asking if this is now a new stay under。
the second topic is about by specific teesel engagagers sometimes referred to his bites。
the data that had been presented over the last year, both in purite publications as well as in uh meeting presentations really demonstrate meaningful advances with multiple agents in the fiill directed against city twenty。
and finally。
on the area that really has uh needed。
some additional study is cartesel use in what i would consider underserved linfora populations, primary CNS linfora and those individuals living with hiv。
i'm gonna begin with an update of the car teasl experience in second mine, large b selem forma。
and in particular, i'm going to focus on BMS is transform facace three clinical try。
this study was conducted over two and a half year period of time。
and had eligibility that included adult patients with a number of different types of difuse large b cl valma。
all patients had to be either refracory to their primary therapy or had relaped in less than twelve months since their last treatment。
and all primary therapy must have included an anthrocyclaim and an antic ity twenty agent。
eci performance status was limited to those one or lower。
and patients could be eligible for autologa steps or transplant。
so better risk patients secondary cn s lam formmer was permitted on this trial。
the concert diagram that's shown on the screen basically demonstrates that patients were lucor r resased prior to aniization。
so all patients receive luca for resasis。
they were then reanommized evenly between the two arms of the space three study。
most patients went on to receive either less a cell or the standard of care therapy。
so there was little in the way of imbalance that was introduced through loss of those patients entering the the therappeutic portion of the trial。
and as you can see to the bottom, perhaps one of the most impressive part ongoing patients were nearly sixty four percent in the vice a cell arm versus twenty two percent in the standard of care arm。
i think what's most notable with these new results that have been published, both in lancet as well as uh and ash this past year。
is the high CR rates that was observed of seventy four percent。
in fact, the CR rate increased from the inner analysis to this final analysis from sixty six percent to seven four percent, suggesting that there was evolution of responses over time in this population。
this compared to ACR rate in the senate of care group, that was only forty three percent, and a highly statistically significant difference was demonstrating。
in addition, the durability of these complete responses was quite significant as it n't shown on the right。
uh part of this slide it, it appears that a platto is beginning to develop uh for both therapies。
but with the licof cell therapy, certainly providing a higher level of plaatto。
as is noted at the bottom of the slide twenty six patients who had a best overall response of partial response that the interanalse did indeed have deeping other response to ACR in nine patients。
now this translated into improvements in progression, free survival as well。
and with longer follow up that progression, presurvival has actually not reached a median value yet。
and it appears as well to be establishing a plattoe ah as we move forward with longer follow up。
currently at eighteen months, the lice of cell arm is at fifty eight percent of patients with progression free survival。
while the standard of care arm is just below thirty percent。
at eighteen month。
this is a significant。
a statistically significant difference between these two arms。
one of the curious findings in this trial is that for the ninety two patients who actually were on the standard of care arm。
they were permitted to cross over and receive licer cell at particular points in the trial with relaps uh, after standard of care or lack of response。
sixty six percent of patients went on to receive life iccell in the standard of care arm。
fifty eight of those patients ufifty fifty, which which receilicicer cell, and one who received a sell there be product, but it did not meet the release specifications for licer cell were treated。
interestingly, those patients go on to have response rates and CR rates that match the historical um experience with third line uh deal BC al treatment。
and further validates this trial。
you look at the right here inside um follow up was approximately twelve months for this group as a medium。
event free survival progression, free survival and overall survival are significant and improved over the overall group that did not receive licer cell as part of the cross over program。
now the take ways from this update are this follows with the medium of almost eighteen months, the primary analysis of the transform study confirmed the superiority of licer cell over standard of care in this patient population or reflaps and reflect or refleerory disease。
licsul resulted ted improvements in in event free survival CR rate and progression free survival。
at eighteen months, licer cells p fs and EFS were more durble than statartive care。
the overall survival numerically favorite licer cell, despite allowing for the crossover in the study design, how wethe difference did not reach statistical significance, but it is supportive of the fact that did the uno s benefit may be achieved with licer cell。
finally, something i didn't mention during the primary part of the talk um of this section is that the incidence of cart therapy specific adverse celts were manageable and consistent with previous studies with less a cell rates of greater than great three CRS was less than one percent and neurrouh aater enficy with four percent。
and there were no great through four or five events。
profile。
ctic cortical theories were not used in the study, which is an important thing to note。
the second topic i want to uh share with you is that of data from the by specific TE ell engagers。
and i do think this is a meaningful advance uh for several of these products, and i'm going to talk about a few。
first, all, let me explain what a buy specific tecel engager or bite is if you look at the um left hand side of this slide basically that by specific component is like an annobody。
in which one are bds to city three on an activated TE cell。
and the other binds to city twenty in this case on the tumor cell。
in addition, there's a third part or a trunk uh uh molecular trunk that permits longer half lives for these proteins in the blood。
on the right hand side, there are two primary designs for these types of bites。
one note is are one to one format in which there's one bding domain for city twenty and one bding domain for city three。
and the other format is a two to one format, which has two city, twenty bding domains and one CD three binding domain。
the difference between these has not been demonstrated clinically。
but is part of additional studies that are on going?。
i'm going to talk initially about third line uh uh large b cl and former uh with two examples um。
go fitmen。
it is a two one formatted bite。
and on run next to mab is a one to one format uh bite。
in both of these studies over one hundred and twenty patients were enrolled and evaluated。
in both studies, the overall response rate was around fifty percent。
and the CR rate was around forty percent。
these are significant。
uh。
response rates in the third line setting。
um and appeared to have durability for the complete responses in both of these studies is demonstrated on the KA capital mircurers that are demonstrated on the slide。
while there are differences in the way that these uh uh。
a valuations were done。
for example, the one on the rights is through independent al review, while the one on the left is actually with uh investigator review。
the the differences are probably most likely due to patient uh patients that were rolled under these trials, but both outcomes are quite significant。
it will come back to that in just a moment when we compare these bites and their data to that of car tea。
the other setting that i want to talk about for these types of by specific uh teesel engagers is in third line philcucular and former。
in this setting, both studies that have been recently published have an objective response rate around eighty percent。
and a complete response rate somewhere between sixty and seventy percent。
if we look at the nurability of these responses in the camm curves below there, their。
durble out through twelve and even twenty four months。
in most patients。
it is important to note that philica inform are being treated with ottawa next to an。
is actually being valuated by central review。
well, the other uh bite is being evaluated by investigator review, which may account for some of the differences between these two KM curves。
but both results are quite significant。
if we compare across, there's a couple of points to be made, both that there's higher rates of response with volecular lmpma with the bites relative to large beellenfoma。
and it does appear that bites have more activity than is seen with some of the approved。
啊,anybody drag conjugates啊in in the setting。
the other thing to note is that, but bites can produce c rs and ics similar to cart cells。
while the anybody drug conjugates do not。
the rates of c。
rs and neurotoxicity may indeed be slightly lower than we see in cart and will compare that in another slide。
one question that should come up is whether these data now are starting to change the landscape of treatment for large b celand phoma as well as new therapy development today。
and i think the answer is yes。
if we look at new therapeutic classes, just start to ask how these stack up to one another, not incomparative trials, but just between one another。
auto cartee still clearly has better response rates overall as a as a group and longer durability of response。
and pfs, as has been demontrated in a number of studies。
for the byspecifics, the response rates are slightly lower, but they they are too early to really determine how long the durability will be, and whether will match that of the auto cart。
but allogenate carties are clearly trailing。
and in fact, the overall response rates and CR rates may indeed for the amount of every logistically be much lower than what what will be uh reasonable, the cities come to market as actual therapies。
it clearly is a change in treatment as patients who relapps in less than a year。
refactory cart cells are the should be the standard。
the problem we have is logistics, and that's what draws in a number of other agents, including these newby specifics for some of these patients who relaped early。
those patients as well who earn eligible for transplant or who fail transplant and fail second rine salvage。
may indeed also benefit from these noble therapy。
so there's several great places in the therapitic arrangment that they can be utilized。
finally, i'd like to talk about underserve populations since of promising results from recent data。
two different centers actually began studies uh numbers of patients treating primary CNS lenfalma。
and the interesting part is that we were always concerned about having increased neurotoxis city in the setting。
and why people were staying away from treating these populations。
however, it appears in both of these studies that not only high rates of response, including CRS can be obtained in these patients, but that the level of neuroexxity may, in fact, to be similar to that of systemic lmbfooma, uh and acbe managed quite well。
the notiles les well that in the french study, in particular, that APFS response appears to actually reach a plaato, which could be quite significant in this patient population of note, t cells delivered intervenvenouly actually transit into the CNS, and the boston study went on to show that they activate in the CSF。
uh, and that's where we see activated tea cells more so than in the prefer blood in these patients。
the other group is those patients with hiv who are um highly active in a returvival therapy。
the group demonstrated that these patients also can be treated with car t and have high response rates。
in fact, these are durble responses eight of the ten responders went on to have uh uh derbble responses non reddhowever had a dissal preagnosis。
so to finish up, i'd like to summarize some of the key data in in this uh, if from twenty twenty two。
aullia s cart is, in my opinion, the standard for large BE illmpommer relapse ing less than twelve months refactory to front line therapy。
it's based on the trial that i didn't showed you as well as trials。
uh from zo as seven。
vice SL uh basically demonstrated a safety profile similar to achise in third line, large vessel and former and standard of care patients treated with third in third line did not seem to match the benefit of treating in second line supporting the idea of treating early with cartee。
the MA city, twenty by specific t cell engagagers have demonstrate significant overall respond rates and CR rates in third line。
um in face two studies, but they don't seem quite equivalent to what we have without tolegous carar tea ous monotherapy。
certainly, these products are still associated with adverse offvents associated with cartes such as CRS and icons。
um but they will receive approval in the US and EU uh for use in the commercial setting and should be considered for patients in china。
if these products do get approved。
off the shelf agents like this will likely limit the development of allo cartes in non hadhenslthma。
and finally, auto cart can safely provide benefit to underserve populations, including CNS, illumpfora and individuals with HIB。
and it appears that while these responses uh, while these cells can be delivered intervenously, they do activate in the CNS。
a highly active and ritrivial therapy can protect individuals and allow manufacture and afafctive treatment in with in patients with uh non husonandththfora and consideration should be given to treating these patients without tallegous cart salls。
with that all close and thank you very much for your attention。
试一试。
呃,非常感谢吉尔伯特教授给我们带来非常精彩的报告啊,时间呃很短,但是呢呃用非常短的时间说明三个问题。
第一个问题呢,就是卡t能不能作为我们二线治疗的一个新的标准。
嗯,因为呃就用四实说话啊,我们经常说呃刚才在这个教授谈到的这个临床的研究,呃,用索lisale和这个标准治疗,就是说做这个呃肢体造血肝胞移植这个标准治疗相比。
那么呃他整整个的效果就是说非常的用卡t治疗组,这个效果非常好哈,呃他的完全缓解率能达到百分之七十四。
呃,就是说在中期的时候,百分之六十六。
然后后来就是说在随访呃,到了百分之七十四标准治疗组的,他的完全缓解率只有百分之四十三。
呃,那个无论是无进展生存呢,还是说无实件生存这些?。
都是非常好的。
呃,因为他这个研究呢,他是有一一部分人,就是说他呃效果不好,就是标准治疗组效果不好呢,又转到卡t组了,所以说它最后的总生存尽管没有呃差异,但是呢它的这个就是说整体的看还是抗t治疗组明显的优有有优势。
所以说呢我想这个可能是呃就是说这呃应该作为二线的一个治疗啊呃新标准。
呃,另外呢呃就是讲了第二个问题就讲了双特异性抗呃,那个呃单抗双双特异性抗体,呃,在这个呃抗t啊在呃肺肺激激淋巴瘤治疗中的应用。
呃,这里边呢重点的讲了这个CD二零和CD三的双抗。
呃,那个glofit呃,还有呢呢呃还呢。
其中里边我觉得他提到了三个啊同类类似的。
那么这个双抗对比那个已经获批的呃,这个呃。
抗体药物偶联嗯偶联剂相比呢,它的疗效是非常显著的。
从这里头我们也可以能看到哈。
对于那些二线失败的呃这个病人做三腺治疗的时候,这嗯就说他呃抗体效果非常的显著。
呃,所以说这个可能也是我们未来呃的药物的研发,或者是说我们临床呃,就是说选择的一个风向标啊。
呃,另外呢第三个问题呢,他讲了这个胃镜的秩序,就是我们现在研发中枢弥巴大病细胞淋巴瘤,还有这个HIV阳性的弥巴大呃那个淋巴瘤,他现在临床上我们确实手段非常的少。
呃,那么他这个个从他这呃,像研究啊,就是有两项的研究结果嗯,提示用卡t治疗就是它的完全治解。
律还有他的。
无进斩生醇,什么都是都是获益的啊。
呃,就过去呢我们特别顾忌这个神经系统的毒性,所以说在研发中枢淋巴瘤里边,我们选择这个呃抗缇治疗呃比较少。
呃,那么现在呢看起来他没有增加神经的毒性,而且实例的患者里边有八例都达到了完全缓解。
我觉得这个效果真的是呃让我们很很很惊讶啊,非常的好。
然后在这个呃在抗病毒的基础上,我们HIV的病人嗯。
就是说用这卡帕治疗呃能取得非常好的疗效。
总体来说,我觉着非常的获益啊,呃谢谢吉尔伯特教授。
呃,下面呢我就把这个话筒交给呃,张志慧主任,由他来主持讨论环节。
啊啊,非常感谢这个jerbert非常精彩的演讲,也感谢我们高宇环教授做的非常嗯好的那个summer。
呃,就刚才那个jerbert做的这个。
他是解读了我们二零二二年阿喜最新的研究,一个transform的研究一个。
还有就是关于双特性抗体,讲了三个啊good的mab猛速度mab啊装了。
两个呃一个是侵系性淋巴瘤的,一个是两个是对滤巴淋巴瘤的。
也讲了我们原发中枢啊呃咔帕的治疗效果跟我们一般系统性淋巴难治的淋巴瘤差不多啊。
这个环节我们专门呃请到了呃杜鑫教授啊,来自深圳市深圳市第二人民医院啊,还有那个王威教授是来自哈尔滨医科大学附属第二人院人民医院的呃,有请两位教授。
最刚才我们吉尔伯特的这个对这个最新的研究的成果的解读啊,你们有什么看法?有精彩,有点评啊,有请。
首先我们有请杜鑫教授。
好,谢谢张教授。
其实刚才那个这个录播里面呢也讲的非常的清晰了啊。
那个这个高高主任呢要最后再进一步的总结呢,我觉得是现在呢对于这个刚才这篇那个报道呢也比较听的比较清晰了。
那总体上呢说那这个。
你们这个必细胞淋巴瘤这一块呢,确实治疗的手段也越来越多了啊,尤其是在免疫治疗的这种新时代,他这是一种呃是很好的一个疗效。
而且国外最早上市的其实就是针对里门大病符合难治的。
那么他在transform这里边呢,给我们介绍了这种serl和这个standard care这种这种这种对照的一个人研究。
我觉得这是一个亮点,而且对于这个呃这个对照组织患者,如果说呃治疗反应不好呢,他还会再切换到呃切换到百分之六十六的患者还可以再切换到这个。
呃,治疗者,那这样的话这样一个设计呢,我觉得是一个很好的亮点。
过去单币的研究来说呢,其实增加了这种更好的这种伦理的这种策略啊,就是呃印象很深啊,这是第一个啊卡体也国外确实是也上市。
很多中国也有两款的商业化的这种抗体治疗。
这个医脉大病呢也已经在在临床上使用了。
当然我们使用的经验不是太多,我们自己在一四年呢就也注册过这样的这个临床试验。
这些年呢随着和这个商业这个团队的这个剥离呢逐渐走向的专业这个商业化,这个商业化的这种卡体呢,可能以后是更更好的一个方向吧。
另外呢就是这个buy it这一块免疫治疗呢呃双抗的或者是多抗免疫治疗。
在未来是另一个方向。
像我们现在参与临床实验的,像上海瑞金研发张威教授牵头的四抗类的临床实验呢也有在做的。
所以未来呢这个这个现货型的这种免疫治疗呢,也是一个很好的方向。
这里边呢给我们提供了三个这个新的那个双抗的啊治疗这个阿b的颈染型的以及服那个滤泡型的,这里面也有很好的数据疗才教授也总结了,我觉得也是印象很深。
另外呢就是一些呃这个研发新的淋巴这一块呢确实啊标准治疗方法并不是太多啊。
我们最近国内呃华山医院牵头也做了一个免疫淋巴研发病研发、研发、研发中枢的淋巴瘤的,也这个专家共识。
这里边呢确实呢未来呢也只得去通过这种免疫治疗,细胞免疫治疗呢也去尝试呃这样一个新理治疗策略会在。
啊,更好的让这个原化中枢的患者以及特殊的型型性感染的患者,获得更好的治疗。
啊,我这就说几点体会吧。
好,谢谢谢谢。
我非常感谢杜兴教授的点评啊,下面有请王威教授。
啊,非常感谢大会的呃邀请,也非常感谢啊张教授的介绍啊,刚才那个吉尔伯特教授哈这个呃非常系统的全面的哈,把这个二零二二年的呃关于卡替治疗方面呢进行了一个总结啊,在这里头呢能看到呃嗯国内和国外哈呃这个国际上的这个呃在各位专家呃教授的这个推进下哈卡t在这个卡替复发的呃淋巴瘤方面取得了非常重要的这个进展啊,我的感受就是这个体会最深的哈。
就是呃这个卡替治疗呢逐渐的有可能变为啊难治的研发的呃淋巴瘤方面治疗的一个呃标准上的一个治疗啊。
正如刚才上一场啊这个呃吕璐的教授所谈到的呃,究竟是这个卡替治疗,还有双抗,还有这个肢体移植异经性血干细胞移植。
他在呃这个血液恶性疾病方面到底有什么样?。
这样的啊一个地位啊,什么样的一个治疗的一个时间顺序轴啊,这些呢都是值得探讨的。
在这里头呢也能看出来卡替治疗对于难治复发的这个呃淋巴瘤。
无论是呃弥巴大病还是属于啊这个惰性的啊,这个滤泡性淋巴瘤都是具有非常重要的这个意义啊。
第二个呢也能看出来呃,就是这个比较呃这个印象深刻的啊,就是这个字体卡。
呃,现在呢也是呃在这个治疗呃这个嗯血液恶性疾病当中呢,淋巴瘤治疗当中也是具有呃这个逐渐的展露出他的一个治疗的一个优势啊。
第三个啊,让我印象深刻的就是呃这个卡替治疗呢也逐渐的在探讨啊中枢神经系统淋巴瘤,还有HIV啊阳性的这些患者当中啊,也能够给这些患者带来比较高的缓解率和这个呃这个啊反应性的这种持久性啊,在这个研究当中。
也能看出来在呃这个脑积液当中的活化的t细胞,其实比这个外周血的这个活化t细胞还要高。
所以说呃令我们值得期待啊,卡替在中枢神经系统淋巴瘤当中的重要地位。
好,谢谢。
谢谢我们教授啊嗯。
这节呃到这里为止,非常感谢两位讨论嘉宾精彩的这个点评啊,接下来是由王春教授和呃您金松教授来主持这一节啊,我简单的介绍王春教授是来自。
高博医疗集团上海扎新院的啊也是利泉院的呃,医疗院长,原上海第一人民医院学学科的主任,上海医学会第九届学学会分会的主任委员嗯。
严劲松教授是来自大连医科大学呃,附属第二医院啊是医学博士啊,教授,主医师啊,也是我们的博士生导师,是大连医科大学附属第二医院学科的主任学科学术带头人,也是中华医学会学专业委员会的呃委员啊啊,有请两位教授。
哦,很高兴和这个严劲松教授一起主持。
那么下面一位讲者大家也很熟悉啊,来自于我们赵维丽的团队啊,上海市瑞金医院。
啊,淋巴瘤专科的。
这个主任医师。
那么王林教授今天要跟我们讲的是这个。
他t治疗现在比较时髦的啊,未满足未解决的问题啊,下面有请。
呃,谢谢呃,谢谢马军教授的邀请啊,也感谢呃王春教授和严金松教授的一个主持,以及王教授的一个介绍。
那今天呢想跟大家聊一聊关于卡t中未解决的问题。
实际上这题目非常大。
那么包括前面呃mark教授也介绍了,那么其实有很多的一些CT应用的场景,包括中枢,包括异清移植,包括HIV等等。
我们目前可能还没有完全解决的问题。
那么我今天呢主要是集中在卡t的耐药机制的一些研究。
那我将从以下几个方面,首先是卡t疗效的一个回顾。
第二个重点就是卡t未解决的问题。
目前治疗复发和耐药的机制。
第三个就是关于卡t治疗的,我们如何能通过目前的联合用药和桥节治疗,来尽可能的改善复发和耐药。
那首先啊卡t在目前的治疗过程中,那么无论是跟scholar one研究,也就是单纯的呃咖呃移植和化疗来相比的话,那么sumer one的研究是远优,它的疗效远优于sclar one的研究。
那么在suma seven里面也是比较了这个自体移植啊和和TT它的一个对比。
那么susmmer seven的结果啊,其实和transform结果一样,同样是一个卡t对于那些呃原发难治的患者,它的疗效啊也是优于目前的现有化疗和自体移植。
那么我们来看一下,那即使松漫呃苏漫one的研究提示啊,对于那些难治耐药的患者,他的一个长期的生存率在百分之四十到五十。
那么如果患者三个月获得CR或PR的患者,他的一个两年的PFS达到百分之七十以上。
但如果三个月是SD或者进展的患者,他的两年的PFS就百分之二十二。
所以如何来改善患者三个月达到一个CRPR的疗障,那么是患者获得长期生存的一个重要的保障。
那么如果来看十二个月的话,如果患者能达到十二个月的无事件进展,那么他的五年的生存率达到了百呃百分之九十。
所以如果能保证患者一年内不再出现任何的事件进展,那么他的长期生存就获得更多的保障,但我们又如何来改善他的复发进展?。
那么在美国的真实世界数据同样啊基本上是对于患者来讲,卡t后一年的无疾病进展的生存在百分之四十到五十左右,也就跟我们长期的生存是一致的。
所以,如何来改善患者?第一,获得进r第二,能在三个月获得CR或PR不出现进展。
那么其实是我们临床医生来使患者获得治愈的一个重要的保障。
所以第二个我们来看一下它复发呃复发和耐药的机制。
那么这是在嗯nature是在二零二一年上的nature review clean clinical on college的一个综述。
那么其认为CT目前他治疗失败的原因,第一呃,在宿主原因上,因为采集不出足够的t细胞或者咖t不能够在体外很好的扩增,以及在体内的持久不够持久。
那如果是对肿瘤来讲的话,那么肿瘤靶点抗原的丢失以及抗原的下调,那么是咖t失败的原因之一。
那么第三个啊,在我们经过经过咖t回输以后,患者的严重的CIS和神经毒性以及呃其他的一些我们临床未满足的患者,包括了一些特殊的哑型中枢的结外累积的患者,那么咖t的疗效也相应变差,尤其是TB五三突变或缺失的患者。
那么针对CT十九的单靶点的咖t疗效也会打折扣。
那么其次啊还有一些其他的实体肿瘤的一些卡t。
那么我们来看一下目前的几个障碍,那么从呃障碍一来看的话,如果产品制备失败或者是咖t体内不能很好的扩增。
那么其实跟我们很多的因素有关,首先我们是否能够采集足够的t细胞。
第二个是患者的t细胞的功能呃比较低下。
那么这个跟我们前续的化疗方案的应用以及是否应用过,比如弗达拉丁苯达莫司汀的这些细胞瘤的药物。
那么在这种药物的没有完全洗脱期的情况下,会大大的影响t细胞的扩增。
所以我们临床医生在为咖t患者选择桥接方案或治疗方案的前提下,我们要考虑到这些细胞毒药物的应用。
那么第二个就是对于患者肿瘤复荷很大,所以它大量的一些免疫抑制细胞,抑制了咖t的扩征。
所以这个时候我们需要进行一些桥节治疗,去尽可能的降低肿瘤的复荷。
那么在这个障碍二疾病的复发,那么疾病复发里面,那么存在着抗炎炎性的早期复发,那么抗炎氧。
良性的早期复发,其实就是我们目前可以做一些文章的地方。
那么一个就是关于肿瘤的内环境,存在着大量的免疫抑制细胞以及咖t的耗减,是咖t在抗原存在下出现复发的重要的原因。
那么另二个就是抗原丢失的晚期复发。
那么这种情况下啊,我们可以寻找新的靶点抗原,那么寻找新的一些监测,那么我们可以达到一个肿瘤的一个控制。
第三个就是咖t的相关毒性。
当然我们通过全程的有效的管理,那么可以尽可能的降低肿瘤的毒性。
那么第四个就是我们其目前的一些临床的进展性的需求。
那么我们可以在目前现有的情况下,那么拓展一些新的抗原和新的靶点,来达到一些更多的呃肿瘤的治愈。
所以我们今天主要是在这个桥接治疗以及联合治疗,如何来改善肿瘤微环境中做一些研究。
那我们来看一下肿瘤的微环境,那么肿瘤的微环境。
首先第一肿瘤是否能把卡t吸引到它的肿瘤内部进行它的一个杀肿瘤的攻击。
那么第二个跟肿瘤的它的一些呃包括成纤维母细胞、纤维胶原蛋白的增生。
那么抑制了卡t的颈润。
那还有一些就是免疫抑制的细胞,包括了一些MDSMDSC以及呃t呃肿瘤性的这个巨噬细胞。
那么还有就是t细胞的耗减,那么t细胞上高表达check point,那么也是卡t治治疗失败的重要的原因。
那么我们前期啊在进行raa AS ell的一期的爬坡研究里面,那么我们是这个这是最早啊我们进行的。
那么这个时候我们是进行了患者不同剂量的爬坡。
那么从二点五乘十六次次方到乘乘十六次方。
那么然后到一乘乘十七次方,一个爬坡,那共共是入组了十例的一个患者。
那么其中有一例患者,他的CT扩增啊达不到标准。
所以作为一个嗯应该是临床照顾性的一个回输。
那以我们统计了九例的入组,临床研究的患者。
那么从这九例的患者来看的话,无论是those one是二点五乘十六次方,还是those two五乘十六次方,以及都是three一乘十七次方。
实际上我们都能看到不同程度的CR和PR。
那么这也就说明CT回输的他的一个细胞的量跟他达到疗效啊,并不是成正比的。
那么是t回输以后,它可以出现成千上万般的扩增。
所以我们影响CT的疗效的重要的因素,我们就进行了进一步的探索。
那么在总。
肿瘤的一个微环境里面,我们发现啊我们是在CT治疗前进行肿瘤的一个穿刺,以及CT扩增十四天进行一个肿瘤的穿刺。
那么在CR的患者里面,肿瘤里面能看到比较多的一个CD三的一个细细胞的颈论啊,不好意思。
能看到比较多的CD三细胞的颈论。
而在PR的患者里面,CD三的细胞就明显的减少了,包括EGFR是标记卡t的标记。
那么EGFR的这个阳性细胞也是在CR的患者里面更多。
而PR的患者里面比较少的异节发。
那么我们再来看一下下面关于巨噬细胞,那么在CR的患者里面,它的巨噬细胞CD六十八阳性的细胞很少,而在PR的患者里面有大量的巨噬细胞。
所以这也就说明肿瘤类的免疫抑制的微环境,抑制了t细胞的颈润,从而导致了患者不能获得很好的一个完全的因素。
那么通过右边的AACK的一个分析,那么也发现在PR的患者里面有较多的跟t regular MDSC以及抑制细胞迁徙相关的这些呃细胞因子的一个分泌。
所以也就说明我们咖t里面它存在的免疫抑制的微环境。
那么也就使得我们患者不能达到完全缓解的一个重要的因素。
那么第二项研究我们进行了XCL,也就是福星凯凯特公在全国国进进的的中中的一二期期的桥临床研究。
那么这个研究总共纳入了三十四例的患者,而筛选了三十四例例患者,那么有二十七例患者啊进行了单采。
那么其中啊有一例患者,他制备失败,有两例患者在制备过程中疾病进展死亡。
所以回输的患者有二十四例,那么二十四例,其中啊有一例患者在治疗过程中放弃了治疗。
那么还有一例啊,因为胃肠道出血,那么他也就是没有几呃进到疾病评患,所以最后的疾病评估是二十二例的患者。
那么从患者的下面的生存曲线上能看到,那么CR患者的PFS和OS都是明显优于呃这个没有获得CR的患者。
并且对于PFS来讲的话,那么目前CR的患者尚没有达到他的一个中位的PFS。
那么临床疗效在一个月的时候,那的一个CR率是百分之五十八点三,总有效率是九十一点六。
那么在。
在三个月的时候,那么所有的PR患者因为这个临床研究不能进行联合用药,所以在没有联合用药,等待观察的过程中,所有的PR患者全部进展。
所以三个月的它的一个CR率啊是百分之五十。
那么我们也同样啊对患者的他的一个治疗前的肿瘤细胞以及扩增十四天和复发时期的肿瘤细胞进行了一个穿刺以及单细胞的一个研究。
那么从总体来看,我们也是同样啊看到了前面的结果。
那么在嗯复发的患者里面,他会有比较多的MT细胞的一个情论。
那么我们对MT细胞啊进行了进一步的它的单细胞的一个分析。
那么我们看到前两组第一个class和第二个class,那么都是属于PD的患者PD患者治疗前和PD时的一个状态。
那么然后在这个第三组啊,我们看到这第呃不好意思。
在这个第三组啊,这个是CR的患者。
所以能看到无论是PT患者治疗前还是在扩增十四天,那么它都是有大量的巨噬细胞m巨细胞的扩增,但且涉及到了它的缺氧以及代谢的紊乱。
那后在效应t细胞方面,我们也看到,那么在嗯这前面两例啊,前面这两例是CR的CR治疗前和CR治疗呃,十四天的患者的肿瘤单细胞。
那么正是PT患者治疗前,这是PT患者治疗十四天和他复发时候的单细胞。
那么从这个t细胞耗结方面,我们也同样看到。
那么对于CR患者,他的check point表达上升并不明显。
而在PT患者的话,尤其是在十四天能碰到明显的leg three和TG的扩增。
那么在它呃复发的时候,也存在这些check point的扩增。
那么PD one呃跟前面啊虽然有TG的差异,但是扩增的量来对比的话,可能还是以leg three和TG的扩增是更为明显的。
那么第三个研究啊,我们是在进行raa SSL对于研发耐药药患者的二线的一个治疗。
那么这个研究也是一个非常规模的一个研究,总共是筛选了十九例的患者,那么符合呃,入组的总共有十四例形性性单细胞的单采,那么有十二例患者进行了回输。
那么有呃,这个进行这个疗效评进行疗效评估的患者有十一例。
因为有一例患者在疗效评估前就出现了死亡。
那么从患者的他的一个有效率来看的话,ORR达到了百分之七十二点七,CR率是百分之三十六点四。
那么我们来看一下啊,在肿瘤的微环境,其中我们看到有很多的一些呃免疫的抑制因素。
那么一个就是细胞的外机制,它抑制了咖t细胞的一个颈论。
第二个就是我们前面提到的肿瘤的免疫微环境,包括了TAMT regular以及MDSC的抑制因素。
还有就是它分泌的抑制细胞因子,包括VGF白介素石和TGF beta,这些都抑制了咔t的它的活性的增生。
那么第三部分就是代谢。
那么由于啊缺氧或者是肿瘤微环境的抑制因素,那么也促进了我们TAM的分化以及t细胞的耗竭。
所以对于这部分患者,我们同样啊是进行了治疗前扩增十四天以及治疗后的,他就复发时的一个单细胞的检测。
那么在这个我们来看一下啊,这分为两组,那么一组是CRPR的患者,一组是PD的患者。
那么在PD的患者里面,我们看到有一群细胞就是TEX终末耗减性t细胞。
在PT患者里面有大量的一个扩增。
所以这其实也就是显示啊,这是患者在咖t治疗前,其实它的肿瘤内的内环境已经决定了它的卡t胞疗效。
就在CRPR的患者在治疗前的肿瘤里面,它有更多的效应t细胞。
那么它的t细胞的话,我们从边上的通路活镜可以看到效应,t细胞主要是t细胞激活增生,抗原呃抗原受体活化,抗原递层通路是激活的。
而在这些CRPR患者中的耗结t细胞里面,它的免疫反应也是激活的,t细胞的活化通路也是激活的。
而在PD患者的治疗前的他的肿瘤单细胞里面,那么它的效应t细胞会有更多的氧化磷酸化、白介素四反应以及免疫调节淋巴细胞所。
戒导的副反应以及抗凋亡的通路是激活的。
所以其实在治疗前的肿瘤里面,已经决定了患者在他的卡t的可能的疗效。
所以我们如何来改善治疗前的肿瘤的微环境,也是提高患者卡t疗效的重要的因素。
那么我们呃在这是我们对患者的外出血的流逝啊进行了检测。
那确实在卡t的过程中,它的PD one的一个阳性率啊,也会逐步的一个提高。
那么在CT治疗前,我们来看一下呃,总通过肿瘤的对比。
那么同样啊在CT治疗前PD患者里面会有更多的这个巨噬细胞啊TAM的一个结论。
而TAM的它的一个在PT患者里面不会有更多的单细胞分化区化、免疫附调节以及细胞粘附和t细胞凋亡的通路是激活的。
所以这个在治疗前的肿瘤里面,我们要通过抑制这些免疫的抑制细胞。
那么后续的一个治疗,那么才能进一步提高它的疗效。
那么在呃我们同时啊取了三例的患者。
那么第一例啊,这三例的患者都是有了前面两例啊,都是有治疗前咔蒂扩增期以及疾病进展期。
那么在这个三例患者的比较里面,我们同我们同样啊观测到了这个患者啊,出现了在扩增以及疾病复发的时候,都有TAM的不同程度的一个扩增。
那么在这个肿瘤的它的一个整体的扩呃这个t细胞的功能方面。
那么我们也发现啊,在PD的患者里面,它的TEX就终末的耗结t细胞也是显著增多。
那么细胞凋亡增加,所以它的免疫抑制的功能是会更强烈一些。
那么这个是在去年啊nature medicine上发表的是也是总结了呃国外的美国的他们CT治疗失败和有效患者的肿瘤的一个比例。
那么从这个比较上可以看到,那么在CT后c压的患者里面,它的治疗后的样本中,b细胞显著的减少,而有更多的免疫细胞的颈瘤以及细胞因子的增高。
另外,对于外周循环RT扩增分值越高的这些肿瘤,那么肿瘤呢也会有比较多的耗竭性的t细胞。
那么它也是比较了啊CRPR和一些无效的SDPD的患者。
那么在CRPR的患者里面,他肿瘤组织会有更高的CD八a的表达,以及白介素十五的表达,也是个正向的免疫反应。
那么在治疗前的样本啊,跟我们的结果一致,治疗前的样本里面可以发现对于CRPR的患者会有更多的t细胞、TH细胞以及免疫细胞的颈瘤。
所以如何来提高他治疗前的免疫细胞的颈论,也是使患者达到疗效好的一个重要的因素。
那么他这个研究里面也很有意思啊,看了一下患者的他的一个神经毒性的一个发生。
如果在治疗前样本中,他有比较少的t regular细胞,那么它标记是CD三阳CD八阴fox p三阳的t regular细胞比较少的患者,那么更容易出现神经毒性。
所以这其实也就告诉我们,在患者CT治疗前的肿瘤微环境,对患者的咔t的疗效有非常重要的患者,包括他的一些为重要的一些神经毒性的发生。
所以总结一下我们前面说的呃,就是对于这些卡t治疗失败啊resistant的患者。
那么可能是由于大量的他的巨噬细胞的激活,从而介导了他的一些脂代谢通络的异常。
那么这些脂代谢也去增加了t细胞的耗竭,从而导致了卡t失败的一个抵抗。
那当然在我们北京三零医院韩卫东教授啊,他们也比较了。
那么除了我们前面所提到的这个卡t的抗凋亡的内环境因素。
那实际上对于noxa这样一个基因的表达表冠遗传学的这样一个相关的基因,也会导致卡t的凋亡失败。
那么主要就是它也是个非常重要的抗凋亡基因。
那么第三部分就我们如何来通过我们目前的现有的药物的联合以及桥接方案来改善卡t的一个临床的它的一个治疗失败的一个耐药机制。
那么我来看一下啊,从目前国际上的一些review来看的话,那么有很多的一些药物的组合,包括了免疫调节剂,包括伊布替尼,还有一些甲激化药物,还有MDSC抑制剂等等。
那么在数码在数码系列的研究里面,那么也是有联合了PDL one联合力妥系单抗,包括还有联合一些GMCCF的一些研究。
当然有两项研究而提前的终止了。
那么来看一下,如大家一直比较期待的联合PDL one的研究。
那么这是在zoom a six six研究里面啊,在不同时间点,包括卡t回输后第一天、第十天和第二十一天联合PDL one的这样一个综合联合的研究的结果。
那么总共入住了十二名的患者ORR为百分之七十五CR率为百分之四十六。
那么从它的这个总体的有效率来看,我们看到跟其实跟苏曼one的研究并没有太大的一个差异。
所以最后的结果就在呃suu MA six的研究里面,联合了PDL one,它的安全性是可管理的,但是它的疗效以及卡t的扩增分值都跟suma one没有差异。
所以PDL one的加入其实并没有进一步改善卡t的疗效。
那么还有一些其他的联合,在国际上包括联合。
PD one联合BTK联合莱达杜湾的一些研究。
那么这个啊是在小鼠的动物模型上啊,应用这个PBBTK联合咖t进行治疗。
那么获得了增强RT的疗效。
所以作者啊就在七例曼尼维ick转化的患者里面应用XCL联合BTK治疗。
那么其中啊有六例可评估疗效的患者,全部获得了了全部获得了CR和PR的疗效。
所以联合BTK啊确实可以改善抗患者卡t的一个疗效。
尤其对于曼林这些有免疫抑制微环境比较严重的,这些肿瘤也能获得比较好的一个效果。
那么这是我们上海啊同济大学呃所报道的一些研究啊,也是在CD十九RT联合伊布替尼的这个效果。
那么回顾性的研究里面,那么也是我们看到联合伊布替尼后的患者,他的疗效显著的优于没有联合伊布替尼的患者。
那么在莱纳多胺的一些研究里面,那么前期的研究也发现,莱纳多胺可以通过增强免疫突促来改善咖t的治疗的疗效。
那么这个是在动物模型上同样发现了它对咖t的扩增分子有很好的一个促进作用。
那么我们三零幺呃医院这个韩卫东教授团队。
那么他们也是用h dect抑制剂来提高noxa来,从而促进肿瘤对CT的治疗的敏感性。
那么还有联合PD one,这是我们钱文斌教授报道的。
那么在CD十九咖t联合PD one替尼利珠单抗的巴例患者里面,那么也看到ORR七十一点四CR率五十七点一的一个疗效。
那么还有就是对于放疗的一个进行。
因为我们在CT的制备过程中有三到四周的时间,所以放疗可以改善咖t患者的一个肿瘤的微环境,从而增加咖t的一个敏感性。
那么包括自体移植联合,那么这也是国际上报道。
那么对于CT十九呃CT十九的单巴点的咖t联合,自体移植。
那么对于巴粒的化疗敏感性的患者,那么也获得了比较高的一个疗效和持久的缓解。
那么这是我们呃中国武汉同济医院黄亮教授团队啊,对于TB五三突变的这些患者,利用自体移植联合双卡的回收。
因为获得了ORR九十二点九CR率百分之八十二点一的非常高效的联呃,这个效果啊跟GCO所报道的TB五三突变的患者单靶点的卡t要有了显著的提高。
那么这是我们瑞金啊,我们瑞金方案,我们对于患者啊在cart回输前,我们经通过他的肿瘤的大小进行分层。
对肿瘤负荷大的患者,我们是BTK联合放疗,在联合化疗的一个降肿瘤复荷。
对肿瘤负荷小的患者,我们就用kim free BTK联合放疗的一个桥接治疗方案。
那么我们总共呃XCL的患者二十一例的啊就是真实性的数据。
那么有呃ORR为九十五点二CR率达到了百分之六十六点七。
那么比跟苏mer one的无条件方案相比啊,有了一定的一个提高。
那么目前中位随访五点八个月,中位的PFS和OS尚没有达到。
那么在后续的一些咔t的进一步的我们的分层里面哦,有不少的文献都报道。
对于CT的这个CT前肿瘤的SUV大小是可以作为分层的因素。
包括肿瘤的它的一个代谢体积,也就平均的SUV乘上肿瘤的体积也能作为分层的因素。
到底哪种分层因素最好?到底什么样的卡tooff最好?那么也是我们进一步探索的方向。
那么还有CTDN的跟踪。
那么对于那些啊临床pet可能c压了,但是患者很快早期复发的三个月、一个月c压三个月复发的患者,我们如何通过CTDN的跟踪来进一步分层,给患者更好的治疗,也是我们探索的方向。
所以总结一下对于复发难治的霍青呃b细胞淋巴瘤总体来讲预后较差,那么咖t可以显著改善这部分患者的疗效。
那么通过一些嗯进一步的一些内环境的研究,我们通过优化流程管理,改善患者的一个肿瘤负荷,以及它的免疫微环境,提高咖t疗效。
那么是我们目前研究的方向。
那么咖t联合BTK放疗PD one的抑制剂。
那么目前来讲啊是有可能提高这个疗效,但具体的机制还有待进一步探索,谢谢。
这个非常高兴啊和这个呃感谢马所长的邀请啊和王春教授啊一起主持王雷的这个讲题讲的非常好。
那么从这个RT细胞的这个没有解决的一些问题,包括RT细胞本身的肿瘤微环境的一些这个关系,肿瘤微环境的一些变化。
当然呢还有一些这个。
根据病例啊,从病例出发,探讨了它的一些机制,包括应用这个单细胞测序啊。
嗯,当然第三部分实际是讲的是应对策略。
所以这个我说这个讲课讲的是非常好,但是同时提出了很多啊临床当中衍生的很多没有解决的关键问题啊,就是需要下面去深入这个这个这个探讨的。
那么这个总结事际应该王春教授来总结,王春教授每次都这么谦虚,就让我来总结啊,那么我们就下面我们就这样,我们有请还有两位教授啊,赵教授和朱教授。
分别来自于这个湘雅医院和贵州省人民医院。
那么就王丽的这个讲课呀进行这个点评啊和互动哈。
那我们首先有请这个赵主任。
好嗯,首先非常感谢马所邀请,有这个机会来学习啊,也非常感谢我们闫金松教授和王春教授的主持。
嗯,刚才听到王林教授精彩的讲座,嗯,确实学习很多啊,因为嗯卡t这个呃工作已经做了这么多,大家可能就是嗯也有很多的经验,我呢就是自己可能没有很多的经验。
所以今年是学习为主啊,嗯刚才这个王林教授就这个卡t这个嗯没有很多的问题啊,就是说他的障碍啊,比如像这种可能不能够首先获得一个环节,然后就是可能是这个疾病复发呀,这个或者是这个毒性啊,这些方面来做了,嗯,也接受了他自己的工作啊,还有嗯这个。
分析脑内环境在这个咖t中间的一个很重要的一个作用啊,肿瘤的内环境就是可能也可以。
嗯,这个嗯首先如果是他可以预测啊,他的这个嗯成功率啊,嗯,这方面也也做了很好的一个解释啊,分析了它的机制,嗯,并且这个解决的措施啊,联合嗯PD one啊和BDK抑制剂。
嗯,就是现在目前来说好像是能够嗯能够提高这个疗效啊。
嗯,当然好像是没有确定到底哪一个联合可以在这个提高这个咖贴的疗效方面会有更好的最好的一个效果。
好像还在观察中间是吧?另外就是也就是下一步探索的方向。
因为我自己呢也没有做咖贴,所以没有更多的这个临床的这个下一步一个今验,想想跟这个王教授来。
嗯,请教的。
所以我就今天是学习很多吧,感谢王教授,我们有更多的问题。
谢谢。
好的,那么有请我们下一位朱教授。
呃,关于我们看t现在都是很热门的。
刚才我看到您汇报的那些内容里面有几个地方哈,就是一个糖酵减一个脂代谢,我看都观察了。
呃,我不知道这一块就是做下来之后,呃,比如说我们的患者出现了就是t细胞耗结。
那么我们在这一块是不是有一个预想会在后期的研究,有深入更深入的研究,谢谢。
谢谢呃,谢谢朱教授啊,您提的这个问题,您提的这个问题啊非常重要。
那确实啊我们从目前的一些研究结果来看,那么由于巨噬细胞以及抑免疫抑制细胞所产生的这些脂代谢的异常所会导致我们t细胞的耗竭。
所以如何来抑制这些胆固醇的异常的通络的激活,那么是我们今后的方向。
目前我们确实在进行一些相应的药物的一些测试和研究。
那么我觉望啊今后这些药物抗代谢药物联合咖t可以取得更好的疗效。
那第二个就是t细胞的一些糖效减。
那么从我们目前的结果来看,如果t细胞大量扩增,它需要一些非常高的糖。
但是呃糖效碱是在CRPR患者里面,我们看到更多。
但是在SDPD的患者里面,我们看到更多的是脂代谢。
所以如何来改善它的代谢的一个异常。
那么我觉得是今后的一个方向。
另外一个就像呃韩教授他们所发现的,那么应用一些HDKH剂可以改善t细胞的耗竭。
但可能我觉得这也是我们今后的方向,谢谢。
谢谢你。
王教授。
好,最后感谢王丽教授的精彩报告和回答和两位这个讨论嘉宾,我们这个环节到此结束。
下面有请下一个环节的两位主持人,第一位来自于上海同济大学附属。
上海市第四人民医院学科主任付卫军教授。
第二位是来自于我们大连医科大学附属第一人民附属医院学科主任孙秀丽教授,有请。
呃,很高兴啊跟我们孙教授一块来主持下面的一个环节啊,那么呃我们知道这个细胞治疗啊,跟其他的药物相比,无疑是更需要我们临床跟基础的一些紧密的一些结合。
我认为是一个产学研的一个典范吧。
那么前面黄丽教授跟我们讲的啊,在临床过程当中,我们出现的一些耐药的一些问题。
那么很大程度上要反馈到我们基础的一些领域。
那么同时我想卡t的可急性,它的商业化前景也是非常非常值得我们关注的一个方面啊,那么接下来这个环节很高兴的请到了这个啊福星凯特生物科技有限公司的黄海CEO啊CEO来给我们做一个关于卡t细胞治疗创新以及商业化进展的一个报告,大家欢迎。
啊,感谢大会主席的介绍,也感谢马索的邀请,能参加这样的盛会。
各位尊敬的专家还有同道,大家上午好。
我今天来分享的是卡帕森细胞治疗的创新,经商业化的这个进展。
嗯。
包括三个部分的内容,首先是细胞治疗创新的概览。
从细胞治疗的里程碑事项到全球的图谱,还有中国的CRT的治疗时代。
那今天也很高兴有这样的机会,向各位专家同道来分享一下中国首款CRT易凯达的商业化进程。
那呃同样呢也看到全球有非常多的关于二线治疗它的护议十三部分的内容。
嗯,回顾在过去的一百年一个喊多事项,但是细胞治疗的里程碑事项也是层出不穷。
可以看看到从啊破教授当时的活细胞疗法到里程碑的事项,骨髓瘤移植。
异细胞的改造到二零一七年,全球首感KRT和二零二一年中国的CRT的获批应该来讲,我们进入了一个新的时代。
全球的肿瘤免疫治疗,它的这一个看好,我相信从临床我们专家的体验随及直接的证明。
同样还也看到了在全球的资本市场啊和肿瘤免疫疗法。
它的这一个相关度可以看到在二零一五年和二零一八年达到阶段性的峰值,相应的是男款对应的KRT产品的获批,为产业层面带来了大量的资金的流入。
我们也今近看到我们很多的学术界的专家,您也在做很多的研发,相信你的研发的持续突破,也会新的一轮的这样的资本市场的热潮的到来。
所以我们可以看到肿瘤免疫治疗在当前的这一个支处。
到二零二五年,我们预见可以达到五百一个亿美金的这样的一个体量说明。
作为一个生物医药疗法、肿瘤免疫治疗的产业的迅速发展,它是基于多样化的药物的上市以及监管体系的不断的完善所带来的。
当然它也存在着产品的技术更迭以及速度和成熟度。
所以也是期待着通过我们。
当前的产品的、临床的治疗的获益。
还有我们临床专家,包括企业的企业界的持续研发,能够在全球的免疫疗法上获得更多的这样的好的这一个春天的发生。
CRT治疗作为我们的企业界啊,可以做一个对照。
我相信临床专家有更好的体验,也就是在CRT治疗的秦KRT时代呃,传统的治疗方案,它是带来的是治疗,但是预后还有CR啊。
给患者。
还有临床啊,确实有很多没有满足的需求,到KRT时代带来了治愈的希望。
为什么这样讲?。
嗯,可以回顾在全球幽脉旺,他对予善性的DLBCL的患者五年的生存期可以达到百分之四十三。
这里面有个非常重要的这个标识,响应了患者百分之九十二不适用额外的治疗。
那二线的DLBCL room码seven。
降低了死亡,死亡风险达到百分之六十,客观的缓解率百分之八十三。
急心高危的DLBCL。
CR日达到百分之七十二,是乳马二十三,现在启动了全球的数据啊。
KRT细胞大风时间第八天就可以到来,所以这样带来了无限的可能,确实肢体。
KRT它稳定长效的体内枯增,对肿瘤复合的特异性反应,作为一个活的药物,一次性的输注带来可持续的缓解。
让我们从革命性疗法。
它的体现,从治疗到治愈的这样的这个时代。
所以我们也是期待啊,像今天啊啊其实我们有同道,也有专家们在分享双抗带来的是治疗异体的抗体的持续的在突破。
但是呢肢体抗体当前已经践行了带来治愈的可能。
所以中国进入了细胞科尔t的治疗的新时代。
我们也很高兴的分享啊,就是卡尔t的临床数据。
在全球二零一五年的时候,全球有五十七项是来自美国,那中国和其他的这样的一些国家和市场的话只占百分之十四和七。
到二零一六年的时候,美国八十三项的卡帕的研究中,共有二十七项。
其他国家只是九项中国在快速发展啊,疫情弯道超车在二零一七年的时候,我们有一个数据评估,中国一百一十九项美国一百一十二项,中国已经成为CRT治疗临床试验贼多的国家居多的国家。
这两个方面其实我们要向中国的所有的临床的专家,学术界顶战啊,也像其实像类似于像啊刚才有很多同道的专家,还有我们在座同道的专家,比如说像同济的年埃冰院长,有非常多的这个学术的探索。
所以我们也期待待着这个中国的CRT啊,能够中多的走上全球,能够是超越全球。
啊,目前啊我们有遇过在二零二二年,中国已经超过了五百项的临床研究。
所以疫情带来了这样的无限可能所是给我们中国的CRT进入了一个新的时代。
当然我们也有一些命临没有解决的问题。
比方说中国的还有全球的CRT啊,它的疗法研发通。
会依然集中在一些热门的靶点。
主要是血液领域的像淋巴瘤、白血病、骨髓瘤。
呃,是CD十九的,然后呢,八顶五c六BCMI。
很多的这样的这些靶点啊,基本上还是在血液肿瘤。
血液肿瘤已经以CD十九和BCMA为主。
那实体肿瘤里面,现在比较热的clouding十八点二,还有EJF二,包括GPC three当前都是不断的在期待一些突破。
但是这些突破还需要时日。
所以从我们企业界的角度来讲,有几个这样的体会啊,就是卡尔汀这个疗法它要有三个重心。
首先是我们专家,还有我们患者治疗的医院端,同样的还涉及到物流端。
企业端三个方面。
那在医院端的话,其实我相信从单采到淋巴细胞的清除,复溶、健测和随访是整个体系啊,专家们和我们企业会共同去推动,去把中国的细胞综合的解决方案和细胞的综合的这样的这个关爱啊,把它是处理好。
但是基于企业啊,其实从物流端啊也有非常多的要求。
从单采难道八度的冷链运输到工厂,我们生产制病成功之后,零下一百九十度的液癌氮啊送到去医院,真的是把叫个体化治疗做到极致了。
那我们在企业端还涉及到GMP的生产质量体系,从分离到激活基因传导的库存放行,也可以跟专家们分享啊,其实复星凯特我们在整个生产过程中啊,全球目前啊这个抗t使用啊。
ES card就是我们易凯达全球款,它已经覆盖了近七千名患者,整个凯德伐马已经有一万三千名患者的这个救护。
但是最为关键的是整个生产制备成功过程中,它的生产制病成功率。
那复星凯德,我们在上海的工厂,我们整个生产从我们的治疗的卓越中心,包括我们生产治疗的创新中心,有研发和科学家团队,还有我们的制造中心。
啊,我们钢琴ESE凯达是中国首款b hop的cart产品,待会儿也将跟大家分享啊,我们这个生产和这个治疗救治患者的情况。
那更为重要的是跟我们在座的专家,还有社会各界的共同一起去啊高标准的治疗中心。
我们今年已经有一百多个这样治疗中心,覆盖了二十五个省市。
那易凯达在中国,我们已经汇集了近四百名患者呃,全球的一万三千名的这一个淋巴瘤患者的这个救治啊,他提出了更高的要求。
第一个是你的这供应链是不是能够确保物跟各位专家分享?不幸凯德的易凯达,我们在省的供应链上是百分之百百的这样的这一个成功,我们的这个肾能运输,还有我们的监管链和鉴别链,我们是零差错。
那与此同时啊,其实啊score one这个隐究结构形式啊,居于患者啊六点三个月的周围生存期两年的时间只有百分之二十患者的存活。
那从全球啊包括中国的数据啊,五年的生存率及肿瘤患者啊呃ES card全球是四十二点六。
然后五年的OS的这一个是六十四点四,就像刚才汇报的百分之九十二的患者不需要额外的肿瘤,其他的治疗的方案的确是给治愈带来了可能。
那易改达中国上市之后的我们对于早期的有九十二位正式数据中治疗阿皮细胞淋巴瘤瘤患者的疗效和安全性做了一个对照。
您可以看到从零零我们从十八到七十四,百分之八十都是大于都是呃,这个就是各种年龄段都有有百分之二十左右的,是大于六十五岁的患者。
然后IPSIPI的这个评分可以看到中高危的还有四到五分的将近百分之四十。
至于IPI在这一个评分里面,三到五分的话,百分之四十的患者里面啊,肿瘤瘤胞块大于十个公分的百分之十一。
的确都是应该叫硬骨头,然后在二性性或者更新了燃芝的负责。
呃,染治的这样的原发性呢占百分之八十四和百分之五。
啊,所有的这样的这个求是从分子的压型来看,双表达和双打击的比重,可以看到在百分之六十五左右。
所以呢这些啊其实可以看到,确实是复发难治的,应该是三室性以后的患者。
那中国的这样的这个数据啊,我们跟全球做了一个比对。
跟全球相比,中国的政治事界的数据啊疗效跟全球一直还略好。
我们的安全性是优于全球,特别是CRS,还有icn s远远的低于全球,说明它有卓越的安全性。
我们这儿呢有一个实例啊,左侧的这个是我们产品上市之后,第一个商瘾化的患者。
大家可以看到pet CT的扫描的时候,在胃体的部分它的肿瘤可见。
然后呢六个月之后,这个患者pet CT。
肿瘤。
淋巴瘤已经不见了。
而且这个患者啊他是从最早的一个月的时候,p二到持续的缓解,三个月到六个月,完全c二到当前这个环节还是c二的。
所以也是体现了一个活的药物,一次性输注带来的价值。
另外一个患者更有意义啊,八十岁。
他治疗之前是二零二一年九月份完成回收二十八天之后拍TCT就形式完全缓解。
所以不仅仅是六十岁的,或者八十岁的,可以看得到。
的确,易凯达在临床专家在您的关爱和选择之下带来的治愈。
所以这两个案例体现了中国正式的案例,见证了商业化的首款的易凯达可预性的治愈。
那刚才讲到疗效,它背后的话是需要整个商业体系的这个运营和保障。
我们首款的这一个cart,就是在我们上海的浦东、张江,我们的生产基地。
他要求整个工厂的话,我们b节个i级区有两千四百个平方米的这样的这一种基金车基金车间,然后指控车间,我们是一千平方米,高质量的产品需要高质量的制造。
我们怎样让让患者清查完毕到最后的话,能有有效的缓解,离不开生产制病成功率。
目前复星凯德的我们的KRT生产制病成功率啊。
持续的达到高标准。
我们有近一百五十五天的百分之百以上的生产植病成功率。
整个从产品在中国的获得商业化,这个获批到当前百分之九十七的生产植备成功率,想跟大家分享,这个也非常关键。
因为我们在呃。
元旦这个之前到美国去跟他交流,美国呃,去呃,麻省。
同样呢也去了呃斯坦福医学院啊,梅奥肯尼尼考,他们讲,他们选择卡尔蒂尔非常重要的是要能生产出来。
他说在全球一般呢生产制病成功率在百分之八十到八十五。
那凯特方玛在全球啊也是跟中国一致,百分之九十五的这样的生产制病成功率水平,这样给患者真的能够带来解决方案。
同样的他讲啊鲁马系列啊也是很鼓舞。
他肉马其实是美国我们凯特方玛的。
工厂边上的一个海滩,从rumarwant就是上市市的分析到roma seven就是二线,包括ruma two的话就是我们还有个ticut是ALL的这样的这个适应症的新产品的注册到当天已经到二十三准备注注一线的这样的这个分析。
一切都是源于抑致的这个生产和质量体系。
所以这是一个保障,其实这也是一个负恒。
所以完整禁止的生产团队,我近三百年这样的这个生产团队,同样的高标准的工艺流程,管理全球一致性的这个设备设置啊,也像我们的各位专家和通道展示了未来合作的可能。
如果你有好的研发靶点,然后复兴啊际化复星凯特啊,我们中国的生产质量平台,包括说凯德发玛全球的这个商业化能力啊,提供了更好的这个生产空间,也是期待着。
如果专家你有好的产品啊,能跟复兴凯特合作,我们一起去帮您商业化,然后一起走向全球化啊。
所以生产的六大体系,我们对集了全球标准,从物料复兴。
凯德所有物料是跟全球的。
现在目前的GMP的标准和啊啊FDA包括伊马批准的ES cart是完全一致的,我们的设备也是完全一致。
我们的工艺叫青春,以蓝胜于蓝。
因为中国的放行的话是一点五乘十六六次方公斤体重开的方法,还有全球它的放心是一点零乘十六六万六次方公斤体重我们的dos高了百分之五十,这也保证了中国有更好的疗效。
当然其实对我们来讲讲安全性也同等重要。
可以看到中国的安全性,在像刚才的瑞金啊,包括等会儿像梁院长的分享,还有我们很多同道道的分享和关的的一样,中国的疗效好的同时,我们安全性啊,特别是i can啊比全球好了非常多,这是让我们专家的管理和治疗的水平是分不开的。
同样呢我也相信啊有更多的专享,您就是更多的使用积累中国的数据,让我们中国的医学引领。
全全球行行业的前列我们正在进行。
所以呢作为呃凯德芳吧,我相信呢凯达达们能去成长,是离不开专家们离不开学术界啊,离不开所有社会的共同的关注。
从医疗中心的选择,我们在以有移植这样的经验,包括既往的话有CRT基验啊为基准的这样的医院做首机的合作啊,同样的我们还请了就是第三方借的来去做认证,是把能力和体系共同搭建用全球成熟的CRT治疗的这样的这个体系和系统。
所以我们已经跟国内的话一百。
四十多家医院合作覆盖了全国的近二十五个这一个省市。
那我们在KRT的这一个当前的商业化的同时啊,也带来一个好消息全球。
尔cart啊越来越得到了印证,是它的疗效。
但是呢从欧洲和美国他们更多的关注是不是能够更广泛的去使用更多的患者。
所以二性的治疗啊可以看到啊,相应的绒脉血ver的临床素质也得到体现了。
刚才王丽教授也介绍,二十四个月的OS达到百分之六十亿,跟善性或者更晚期的百分之四十五相比。
提高了近百分之十五,百分之三十的患者有额外的获益。
所以可以看到这么更好的疗效的同时啊,大家看到了不良事件,也是在一个非常可控可管的范围。
所以二线用k帕t的治疗,给患者有更好的体能状态。
不需要经过多次反复的治疗,确保患者有更多的或者更好的正常的t细胞进一步提高致病成功率啊,至于帕帕肽的疗效啊,有更好的那样体验和发挥。
啊,同样呢从经济学的角度,也给患者来带带来更多的选择的机会。
如果不适合移植啊,没有这样的条件。
yes card在全球二线的治疗确实给患者的救治啊带来更大的机遇。
所以综合使用可以看到从二线的肉膜,one单b的研究,包括ruma seven二线治疗之后的获益,包括啊一线的全球啊啊不限于高危患者或者警告危患者。
可以看到CRU的这个快速的以十到十五个百分点的提升啊,的确让更多的患者的获益的概率啊,获得了更大的这个提升。
所以我们也是期待着ES cart,不仅仅是美国在去年的四月一号获得了全球的批批准了之后啊,给患者带来更多的可能。
日本呢在二零二二年的一月二十一号获得了二线免临床的批准。
欧盟的话在二零二二年十月十七号获得了二线的ALBCL的这样的这个适应症的获批。
所以从NCCN包括CSCO的质南上都更多的指出了啊,易凯达,也就是二线联赛作为唯一的一类用于一线治疗,十二个月复发难治的这LBCL患者的CRT产品。
然后CSCO的质南也推进了CRT治疗,作为二。
这样的推荐。
所以我们期待中国的好消息啊,尽快的到来。
期盼了中国的CRT啊在二性患者,特别是中国需要治疗的更广阔的患者,带来更多的去希望。
挽救化疗和SCT为LBCL二型的治疗方案。
能够真正的呃给这些目前移植于只有百分之六点七左右的这样的患者,他的条件或者其他的环境条件不能满足的患者带来选择的机会。
中国每年有四万名的这样的DLBLCL的这个患者,百分之三十无法通过异线的治疗,一一万三千名患者,国内可以作为标准治疗肢体一直用的呃不到两千人,占百分之四十一。
所以说明了LBCL的这个抑制性一线的这一个难治后复发的患者存在迫弃的巨大的治疗的需求。
那卡尔t疗法作为大臂细胞淋巴瘤二性治疗全新的治疗策略和选择。
我项信医盖达将成为你的首推。
所以从我们的企业角度来讲啊,我们非常感谢中国的细胞疗法的蓬勃发展,我们叫感应超美它的背后的驱动力,它的根源,它的基因是离不开专家,还有政府的监管部门,大力的支持。
同样的福星凯特,我们致力于各位临床专家,我们同样呢跟政政府的这个监管部门一起啊,为更多的二线患者的救治啊。
带来选择的机会。
我们将承诺对生产和质量全球抑致的高表征、高标准的这样的要求,创造更多救治的机会。
也有一个好消息跟大家分享啊,凯曲伐玛把我们在中国上海的工厂里的生产的数据近三百到四百位患者的数据提交了FDI还有伊马呃,证实了中国的生产的标准,还有成功。
跟全球一致。
所有的这些其实是我们一个承诺,跟各位专家一道,专注治愈顶亮患者的人生,谢谢专家。
好的,我的时间准时续约了一分钟,谢谢。
好的,感谢黄海CEO的精彩的演讲啊,应该说阿替治疗在中国,它的春天已经到来。
这个路虽远,我们行者将至啊那接下来的环节,我们请这个孙秀丽教授来在主持下面的讨论,有请。
谢谢特别感谢马军教授的邀请啊,很荣幸这个环节跟这个付卫军老师来一起主持。
那这个环节我们由这个两位教授来参与讨论。
一位是来自青海省人民医院的李云倩教授啊,另一位是来自浙江省中医院的沈建平教授啊,首先请李主任。
好的,谢谢孙老师的介绍。
呃,那么也感谢黄海老师的一个精彩分享。
嗯,那么我们知道细胞治疗的出现呢,为我们一些传统治疗复发那个无效或者难治的病人提供了一个新的选择。
那么从最初我们病细胞来源的肿瘤的一个应用,另在已经应用拓展到更多的领域。
嗯,但是我们也知道由于研发疾病的一个状态,还有复杂的一个肿瘤微环境。
另外还有这个细胞治疗的一个成本。
那么我们这个全流程的一个严格的质量控制等等,都是我们这个受益的人群是受限的。
嗯,刚才听了黄海老师的一个精彩分享,也是非常的振奋人心。
另么也是期待细胞治疗能够汇集到更多的人群,谢谢黄寒老师的分享,感谢李主任。
对,感谢我们大会组委会啊邀请。
啊,也感谢王海CEO的这个报告。
我觉得福星凯特啊引领着我们国家啊从商业的角度啊,那个那这个卡尔t因为我们大家知道中国的这个卡尔t在全球还是处于领先地位的啊,我们这个也临床研究的数量跟美国还是平分秋色,而且呢也是可能弯刀超车的一个亮点。
那么我们这个这这个星星特特就就我们们商商业的角度度,也是我们中国的首批的一个,而且且才我们王海CEEO也介绍了这且我们们星星特特作为一个个国际上上有知名名的一个司司。
那这个我觉得他这个这个专业化的程度还是很强的。
尤其是他我们大家知道这个细胞治疗的这个前期我们这个也硬松的物流到后面的细胞培养这个过程,直接关系到我们后面的疗效。
所以我们他这个首马湾到神马这个现在是三还是多少这个?。
就是一体这个一个标准化的流程,这个对我们的这个质量控制是相当要紧啊。
所以我觉得这个今天我去听了以后,觉得这个个析科特特这个这个这个他这个标准化还是建立的很好啊,这个也是我们这个临床医生所关心的啊质量。
呃,这个我们为什么是对中国的这个细胞治疗这个审批啊,这个这个六流血标准化都比较严格,也就是为了这个质量控制啊这个这个安全啊。
第二个呢,我觉得我们现在这个临床疗效是肯定的啊,我们从三线首建这到二线,而且很是临床研究后,确实是达到了这样的效果。
那我在想就是我们这个既然有这么好的效果,我觉得我们是关心的这个一个我们现在有的时候我们这个因为这个自备了有的时候很很难,有的时候这个化疗了以后,我这是这个病人能来不及,就就可能就就达不到他这个制备出来,就这个病人就不行的。
所以我们现在。
有的时候操作超前,可能这诊断的时候,这个病人要是有这个意向,就把它冻存起来啊,这是一个方法啊,还有呢就是第第三方就是呃第这个一体的那我想呃请听请教一下王王,还有CEO就是这个冻症的细胞啊,将来能够动成多长时间,这个有有什么这个我们后面的复苏啊,对这个培养有没有影响这个疗效,这是第一个问题。
第二个呢是是个异异基因。
这这个第四这个CEO这个因为我们这这个也是临床研究发现这个疗效并不是很理想。
那么他的前途有没有有两个问题?谢谢啊。
感谢沈主任,您刚才啊个给的这一个评价啊,的确就像您讲的很多患者啊,他这一个救治的时机啊非常重要。
这不仅仅是您也是国际上共同关注的。
所以这也是为什么有肉麻seven发现了有很多病人,特别是大皮细胞淋巴瘤患者到三星以后进展非常。
十块。
那国际上一般的生产制病能力的话,它是一个月能够生产好,但是病情进展了之后,有可能就失去最佳的治疗时机。
那尽管凯特发码,包括我们的这一个复星凯特,我们是七天就能生产,我百分之八十七天到八天就能生产。
好比别人节省了,就是一周到两周时间。
同时的话你还有一个路途运输,包括质量检测。
所以啊您刚才提到是一个解决方案,就是把这个细胞瘤PPM都动全。
那动权的话,现在在。
从企业的角度啊,因为我们也是尽可能让患者只要能有这样的肝采了之后,就第一时间帮他回收。
回收好了之后的CTT我们储储存性复星凯特的我们的这一个储存的有效期能达到一年的时间。
所以是产制病之前t细胞越受损伤症者说他的工工越多,对他的这样的这种啊,他导啊,包括扩征啊,还是有一些影响。
所以我们在生产制病上啊已经做到了保障,就是生产制病好了之后,有一年的这样的有效期啊。
您刚才提了一个好的就是动症工艺的这个发生。
但是这其实还是不能解决这个更多的病人,他们是不是能够及早的忘情去及时的单采,及时的救治。
这也是为什么在美国发行了?这样的问题是国际化的这个问题了。
他们在二零二二二零的这一个四月一号批准了二线这个适应症。
那我我们其实复兴凯特目前也是提交了国家局,国家局也是非常重视积极,再去推动他们感受到专家,还有患者这个救治的铺弃。
有可能中国的cart的二线治疗,这一个曙光就在眼前向您汇报一下。
第二个问题,您提到是呃一体的c ar t,这是呃我相信啊不仅是我们这个企业,还有我们很多临床的专家共同在关注的,怎样去寻找的这种啊,也是在啊u ct t或者说其他的解决方案,从全球包括中国当前的数据跟你们说的都是评价的,也是一致的。
目前在疗效上啊没有达到突破。
所以这可能还是科学里面没有解决的问题啊,目前得到印证呢就是全球的yes cart也是获得广泛去使用的。
在美国,因为它丧丧市了有六六款c ar TES ct作为DLBCL里面呢就是前三款四款之一,它的这个使用率占百分之七十以上,说明更多的其他的选择方案。
在最后选择综合评价的时候,一个是要能生产制病出来。
第二个在国际上跟您这儿关系的也是一样还是疗效。
那关于致富啊,或者说其他的问题啊,我们也在做努力。
目前啊就是在啊惠民宝上,我们有七十多个。
城市像上海的惠民,保他的病人的话,既往症用cr t可以减免五十万。
所以呢我们也积极推动希望啊通过更多的社会的力量,包括商业保险等等啊,能让患者的可急性进一步的提高,能让他更早的获得救治。
呃,感谢沈教授,感谢沈主任您的提问和点评。
好的,呃,再次感谢黄海CEO的精彩的解答,也感谢两位教授的这个精彩互动。
那这个环节我们就到这儿,感谢大位主持人呃,来自自首都医科大学附属北京有医院的王昭教授和这个北京同仁医院的王景文教授来主持,欢迎两位教授。
那个首先谢谢我们孙教授的这个介绍,呃,也感谢呃这个马俊教授和会务组教授的这个邀请。
我们王继文教授呢,他现在正才从成都成都赶赶往海口的路上啊,所以就先由我来这个呃主持。
那么我们下一位讲者呢是我们国内著名的血病专家啊,这是大咖级的人物,也是我们国内啊卡t治疗领域的领袖人物之一啊,我们梁爱斌院长梁院呢院院都非常熟悉啊,这个太熟悉了,所以我就不再详细介绍他的这个这个这个呃情况了啊,那么梁今天我们带来的这个讲题呢,是k恩k的这个呃治疗进展,好吧,有请。
呃,非常感谢啊感谢我们王昭教授的介绍,呃,也感谢感谢这个马所啊办的这个会这个会呢特点就是。
厂家的人比我们讲者多啊,听众呢啊后面越来越少啊,但是呢给大家提供了一个非常好的交流的机会。
啊,我觉得呢也是这个非常重要的啊一个环节。
那么今天呢呃按照会务组的给我的任务啊,跟大家讲一讲关于这个col NK的一些啊一个内容。
那么这个内容呢主要分成两部分,前面一部分呢跟大家啊我们在一起复习一下这个康NK的一些国际上的一些进展。
另外呢还有就是啊这个一些概念性的东西。
那么后面呢跟大家在汇报一下我们近期的一些工作。
那么这个工作呢,主要是由我们这个浙大二附院的我们陈文斌教授。
那么我们的团两个团队啊一起做的。
那么首先呢咱们看一看这个NK细胞啊和我们CNT细胞啊,到底在抗肿瘤的机制上有哪些不同?那么NK细胞大家知道它呢基本上没有MHC的限制性。
所以说呢它主要杀伤不成熟的DC啊,我放一些细胞因子为主。
那当然它也能够特异性的识别,缺乏自身MHC one的这些表达的细胞等等等等啊,那么这个呢是一些非常基础的内容。
那么我们在啊思考这个CNK的时候,一定要啊把这些内容呢都装在脑子里面。
我们要提醒自己啊,我们CRT和CNK到底啊它存在的哪些的啊不同点,在我们在做这个设计的时候,在做这个整个啊临床的治疗的时候啊,我怎么样来筛选患者啊,我觉得呢这非常的重要。
我们可以看到CNNK无论是从啊在肿瘤边上。
分布还是呢对肿瘤的识别啊,它的特异性,它的啊抗肿瘤的作用发生它的细胞因子的分布啊,它对啊我们整个肿瘤的这个response啊,包括啊它的未来的可期性和cart呢都有一些不同啊,尤其是在我们前面很多同道德在在呢呢的可及性的问题的时候呢,确确实实啊和car t啊有存在着非常大的啊这个差异性。
因此呢我们根据这些的不同啊,我们来进行思考。
那么因此呢,从ct t临临风险险来说,首先呢它呢同质性是比较差的。
第二个呢它的毒反反应是比较大的,因三呢啊它毒幅反应啊,在第三个它的啊这个技术的开发的时间会比较长。
啊,刚才我们黄海啊黄总也说了这一点。
那么其实呢CRT啊目前呢其实最大的。
这个缺陷还是在于它的晚期的复发啊,我们做细胞治疗啊,主要看两个指标,一个指标呢是近期的啊它的血压率,它的反应率。
第二个呢是它远期的尤其一年、两年、三年的啊它总体的生存。
那么从目前的所有的啊carr t治疗的结果来说啊,这缺缺陷啊不正的尽如人意啊,不管我们哪个公司,哪篇文章啊,自己的产r尔说说的好越好。
但是呢我们们阿罗子是马拉出来溜溜,看你真真正的真实世件。
你两年三年的啊患者的无病生存到底有多少啊?因此呢我们现在一个概念一定要确立。
就是呢不管你是curt ANNK啊,以后看microfish啊,不管啊我们阿尔法贝a的还是gama delta的这些细胞啊,它只是。
是我们所有治疗学当中的一个组成部分,它和我们的移植、化疗、放疗等等,包括靶善治疗都是一样的,只不过它发挥的作用可能在不同的阶段展现出不同的特性而已。
因此呢大家千万要知道,不要指望我一个KT就把啊或者KNK就把所有的肿瘤解决了啊,没有那么好的事儿啊,没有那么好的事。
那么我们current KK现在目前啊整个在世界上现状呢并不是非常的可喜啊。
我们可以看到我们制备的curn k的产品品,不管它来源源cell line,还是我们的primary celderrive curl k还是其他的方法啊,并不足以来支撑我们目前临床的需要啊,虽然我们现在这个在clinical charr这个GOV的啊网站上已经有很多的临床试验啊,五十一项进行了这个呃登录了。
但是呢它其实啊并没有像curt t那么如火如荼的开展。
那么第一次啊这个说明car有效的,我想这个大家也都知道con KT有效。
就是啊我们MB anderson的我们的美女教授在你们general medicine上发的这篇文章。
那么从我们二零一四年开始做car t到现在啊,慢慢的我们也产生了很多的困惑,car t到底行不行?那么是不是我们con KK能做一点工作?因此呢从二零一八年开始,二零一九年我们和浙大啊二附院的文斌教授呢,我们两个实验室啊,两个团队就开始做了cn KK的尝试。
那么在此之前呢,我们简简单的回顾一下cn k的啊,他曾经的或者说像昙花一现的尝试。
那么前面我们都知道做CNKK有两个很著名的公司,一个是fate啊,一个是NC arda公司fate,最著名的就是他的五九六。
那么在五九这五九六之前呢,他们先做了一个五幺六著。
主要是用啊一个方法把这个我们这个能可复制的啊,这个CD幺六的这一个binding啊,这个抗原呢给它做好了啊,做了啊一个临床实验,我们可以看啊。
做了一个临床实验。
那么我们知道CD幺六一个很大的特点是什么呢?是它有很高的这个啊afphnity另外一个呢它在经过这个细胞膜的时候呢,会被切割。
一旦切割以后,CD幺六脱落了以后,他这个功能就没有了。
所以说呢fate就做了一个生物工工程实验,就把这这啊这个个切割割这个这个CD十六啊,把它留下来了。
留下来以后,虽然它的炎症反应增加了,但是呢他的抗肿瘤瘤用增加了。
所以说呢这是他们做的第一个临床实验啊,做治疗男治复发的啊这个啊b细胞的淋巴瘤做出来以后呢,发现呢效果还是不错的啊,五幺六的实验效果是不错的。
所以说呢从这个实验开始,他们就募到了很多钱啊,募到很多钱。
完了以后呢,他们又做了一个五九六靶向CD作用增以呢做一个能切分泌开症。
倍术食物的啊这个啊这么一个产品。
同时呢他们对照了加不加CD二零的这么一个临床试验。
结果。
后面发现呢这个非常著名的五五九六这个临床实验啊,在早期的时候效果特别特别的好,加上了CD二零以后效果就更加的好啊,当时呢就像打了鸡血一样,说很多很多的资本,很多很多的人啊,包括很多我们临床的专家都非常的确信啊,真正的抗NK的春天到来了。
后面呢他们face公司又信心的满满的,做了很多其他的临床实验啊,具体呢因为时间关系,我就不跟大家啊多赘述。
后面么五九五九六呢做了一些啊这个啊延伸啊,从一个士啊到两个士啊,到后面号称还要做三个dododose加或者不加CD二零啊,那么这个临床实验呢啊到。
现在啊我我据了解解呢,还没有完全撤,没没完完全啊,因此呢就这个奠奠定了这个啊他们这个face公司的啊这个全球的声誉。
同时呢。
他们啊还开发了其他的产品啊,这个呢后面大家也都知道,在二零二二年的时候,他们就遭遇了他们的滑铁卢啊,整个管线几乎几乎都崩溃了啊。
他们的股价呢就大跌,那么呢他们只保留了啊一些car t的产品和这个五九六。
所以说呢到底LNK行不行啊?由于他从啊这个波底胞波顶现在有往下走,所以说也给我们带来了很多多多的思考,底看NK行不行?行,这是关于fate的的司司么。
另另外一个我们说做这个con k著著名的公司就是n ara a公司,他们呢啊做了一个AML的和个个啊SLN forma的两个临床实验。
那么他们的这个靶点呢非常的巧妙,他们选择的是NKG two d的这个legon啊这么一个靶点。
同时呢啊他们做鼻细胞淋巴瘤仍然选择car十九。
那么他们呢啊应该说设计的啊,从他们整体的产品设计上几乎是完美无缺的无懈可击的一个产品非常好啊,我们可以看到他们的这个NKG two t的靶点是什么?是密卡啊,也就MICA和b的这个两个通路。
那么这两个通路大家知道非常的重要,尤其是MICA和BB这这么一个个这个受体体呢是导致我们很多多肿瘤不能够被KK细胞清除的个罪罪魁首首。
因为他们会这个个k上上的个个MICCA这个啊protetting啊,他会给他啊分泌成这个啊呃溶溶性的直接就分泌到我们血里面碰到了这个NK细胞,对结合上去了,就骗过了NKC胞胞肿瘤的攻击性,导致了肿瘤啊,它不能够被NK细胞清除。
所以说呢在设计。
记这个靶点的时候,我们一定要注意,不要让这个肿瘤啊把它啊这个MICA这个和b啊能够啊变成可溶性的这个东西,我们一定要让它固定在这个米卡上面。
所以说呢啊这个呢就是我们做这NKG two d的一个非常重要的一个窍门啊,那么n kata a做的非常的好啊,他们的前期的临床实验,我们可以看到我们我们不去care它到底的这个啊sorry不去care它到底的缓解率有多少啊?它的长期的随访有多少?毕竟它的数量比较少,我们只要care它有没有做到proof of concept的这个概念,就是说NKG two d这个靶点到底能不能作为AML治疗的靶点,这是这个临床实验,或者他们这个是设计的关键的关键啊,但是呢我们非常高兴的看到啊,他们不但。
做到了这个approval concept的这个验证。
而且呢他们从前期的这个治疗来说,AML啊,这个用NKG to d啊,用多疗程的这个方法还是可以的。
但是呢他们就是single dose,那是不灵,至少要用三个dose的啊这个啊NK细胞才能来进行肿瘤的杀灭。
因此呢我们说啊至少做在这个靶点的设计上面可能会有一些作用。
那当然后面还有啊这个其他的一些情况。
我们可以看到啊,他们呢应该说做了很多的工作啊,效果看起来不是很好,但是他做了很重要的工作,就说明NKG to d是好的那当然他们还后面也做了啊,十九啊,我一看时间已经过了那么长时间了啊,那么我们就把这些也就简单的说啊包包括NK啊n carata的啊CD十九,他的啊这个first in human啊,这个或者first in crosh。
这个啊结果还是不错的啊,验证了所有的淋巴瘤类型都可以啊,用NK细胞来做载体来进行做细胞治疗。
啊,至少从这一点上很看大做的非常的好啊,这是关于这个概念啊,我们先跟大家说一说,包括他们的一些啊这个案例啊,那么啊当然也也有,后面fate也做了一些IPS来源的治疗MM的一些啊非常重要的一些临床试验。
啊,这个因为很多啊很多,那么我们就不看这个啊,具体它怎么设计啊,我们就看他啊,至少做出来好不好啊,我们可呃从它的结果来看他呢。
不同的细胞输注的量啊,用IPS系来源的KNK的治疗啊,目前来说好像呢不是特别好。
所以说呢fate啊在MM的尝试上可以说不是很成功啊,同时呢又出现了一些意外,就导致了他们啊在细胞治疗上面确确实实有一些滑铁卢的发生啊,他们呢这个概念验证呢是可以的,但是呢效果没有想象的那么好啊,这个呢就是我们一个整体的一个概念。
那同时呢他们还啊有其他的一些靶点,包括用NKG to d啊,包括用six one啊,包括用幺三八都进行了尝试啊。
那么也啊可以说啊这个良莠不齐啊,这个呢确实是这么一个情况。
那么现在的情况来说啊,治疗多发性骨髓瘤最好的靶点,一个是BCMA。
第二个呢,我们开林教授啊,最近在GO上面发的。
啊,GPRC五d的靶点啊,这个靶点呢目前来说还是比较令人信任的啊。
在去年h上面就已经有把像BCMA和啊GPRC五fifty的current tly的产品出来了啊,到底是怎么样?我们呢还要拭目以待啊,拭目以待。
那么另外一个呢,我们说很重要的,还有就是关于这个啊衔接器的问题啊,这个呢啊也是一个新的啊,像一个试抗。
那么一个东西这个呢我们就不跟大家多说了啊。
后面呢我们再用几分钟的时间啊,讲一讲这个KNK在我们国内现在到底怎么样?那么国ANK在中中国开展的临床实验总共有二十五项,其中呢主要还是在呃呃呃在在呃这个呃血液肿瘤当中,实体肿瘤呢十二项,那么靶点呢最多的还是十九啊,还是十九。
那么我们最近呢也有两个靶点啊,也有两个靶点开展了啊,那么呃一个是十九,一个是啊双抗的十九和七零。
后面我们简单跟大家说,那么十九CNK的构构建其实有有一个很重要的啊,这个trip在里面就是呢我们一定要有一个外挂的白介素十五啊,如果是没有这没有这个你的NNK是很不容易成功的啊,CNNK在体内的存活不会超过一个礼拜,基本上在三到五天就over了。
所以说呢这个一定要反复的在做另外一个呢转染NK细胞的载体呢。
有很多种啊,大家都试过。
那么从我们来说呢,我们还是用病毒转啊,而且效率呢还不错啊,这个就是我们啊一开始在cancer communication上面for the paper,用十九啊啊用七零啊来做的car t。
然后呢,现在呢我们把这个car。
这个西淋类啊七麟类靶点做成了ANKK和啊十九座双吧啊,这个是我们做的一些这个数据和我们文斌教授一块做。
另外一一个我我们做了了很多啊临床前的研究实验室的细胞因子的分泌啊,不管是TNF阿尔法还是啊interference啊,应该说分泌的都非常的好啊,达到了我们想要的目标。
另外一个呢,我们可以看到啊,我们小鼠的肿瘤模型啊,表现的也非常的出色啊,应该说啊已经符合了,或者是跟我们in carta或者是和fate的啊模型的这个都差不多。
另外一个呢,我们自己的这个实验室做出来的这个双靶点ANNK。
作用显著的优于啊单拔点com k也优于啊,我们说这个呃encountered它的幺零幺啊,是这么一个情况,那么哦。
没了吗?。
好啊,也也也那么我们呢也申请了两个这个呃菏浙大二院啊和我们同济啊,我们分别这个做leading PI,申请了两个临床实验。
那么现在也都在开。
那么另外后面呢我们也有很多新的啊一些啊发现,包括我们啊构建的平台用christp来筛筛选ccar平台啊,我们的疫检测测验,怎我们这个项目当中的应用。
然后我们的组合库的筛选,怎么样把更好的car啊,怎么样进行啊信号捕捉啊,怎么样进行能力验证啊,也做了很多的工作啊。
因为呢今天这个确确实实这个可能时间比较短啊,我们就不能一五一十的把这个啊我们一些工作呢跟大家做详细的汇报,包括我们还做了一个核双抗啊,用这个啊这个核酸啊适配体一起做的来治疗是对十九阴性的啊这个啊这个。
鼻细胞肿瘤和白血病的一些工作啊,包括我们做了一些适配体啊,这个文章呢已经被啊接收啊,另外我们还有做了一些其他的啊一些工作。
那么靶向的平台包括怎么怎么做啊,这个可能呃都没法跟大家一起一起来啊,来来来进行汇报啊,只能给大家看看啊,我们也搭建了很多这个人员化的啊小鼠的动物平台,包括啊各种各样的,包括还有啊专门白结石食物和脱氧受体啊for这个nuck down的这些小鼠的模型啊,为后面的工作呢做更多的铺垫啊,这是我们和文斌一起做的这个啊九例啊,现在已经有十一例啊,最长的已经随访到了将近十二个月的啊,就我们car十九的一个工作。
所以说呢也跟大家做一个汇报啊,希望我们两个啊动物实验啊,两个临床实验,包括我们一些新的技术呢啊以后我们不管在座的是咱们零。
传的同道还是有公司,还是我们做科研研发的同道们,我们后面能有更多的合作,包括我们也啊这这年也发了不少paper啊,那么啊感谢我们的一些合作者啊,也感谢我们的患者。
最后呢感谢我们景文和王涛两位哎,王昭两位教授组织,感谢组委会的邀请。
好,谢谢大家。
非常感谢梁院长非常精彩的报告。
虽然我刚才才没在场场,但是我一直在路上,在看的直播啊,非常的精彩工作,前面介绍了一些国外的一些进展。
特别是呃还有自己的一些数据,但是非常的遗憾。
因为时间的关系,梁院长没有展开讲自己做的工作。
其实这一部分工作是我们最关心的。
因为就像王昭教授刚才说的,您现在是我们的领军人,我应该是把你的工作介绍一下,这样的话可能会获得更多的收获。
我想以后还会有机会,谢谢。
那我就把时间留给呃我们的点评嘉宾,那是来自于哈尔滨医科大学附属第二医院的张延清教授啊,因为时间的关系我就不做详细的介绍了。
好,有请嗯感谢那个王教授的一个介绍,那也感谢王两位王教授的一个主持。
那么特别荣幸呢,就是呃受邀马所呢来参加这个细胞免疫。
的一个专场。
那么刚才听了梁教授的一个就是对一个深入浅出的一个系统的介绍。
这个KNK对于我来说是一个崭新的一个内容,那么梁教。
那么杨教授呢呃,他k呢治疗在血液肿瘤方面的一个基础和呢。
研究呢那么做了新进展呢,做了一个系统的一个呃介绍哈。
那么呃这个内容呢,相对来说,我们说cr RRT治疗呢,那么已经是十几年了哈。
那么对于这个复发难治的淋巴瘤和骨骨瘤瘤。
这方面呢,那么都是一个就是新的一个治疗的一个模式哈,已经成为一个个血治瘤的一个重要的治疗模式。
那是呢就是是就是为的毒性,还说就是我们说上午午呢那个王李老师的一个介绍哈,主要是复发的药问问题,那么给他他有一些呢一些限制。
那那么今天呢这个就是呃梁教授介绍的CRK呢,那么它对于这个CT来说,可能是一个新的一个治疗的一个模式。
那么也是呢我们说可能会呃随之而后呢,可能是对这个临床的治疗呢会有一个新的一个模式。
那么我今天哈就是呃对于我来说确实哈这个curn k对于我我说说是个个新新一个问题。
那么刚才听了梁教授的这个介绍哈,想那那个问梁教授两个小问题。
那么第一个就是我们都知道NK细胞的来源哈,它比较多可以呢是就是来自于细胞,细细带血者外,周周血及及可能就是诱导导这个多能干细胞哈。
那么呃我想请问梁教授,就是这个细胞来源的制备。
那么呃就是说选选择哪一种会更好呢?这是第一个问题。
第二个问题哈,就是curn k细胞的这个治疗哈。
它有一个局限,就是说他可能就是细胞的这个寿命短。
您刚才也说了,持续的时间也短,您说是要加这个就是白介素十五哈。
那么还有的可能是要加白介素二,那么这样这些的加入。
他能不能够就是会引起就是像CT治疗的那个CRS的那些反应。
嗯,这两个问题,请那个梁教授帮我解答一下。
好,谢谢严青教授呃。
从目前的结果来看啊,这个嗯可能最好制备的还是脐带血来源的啊这个NK细胞。
那当然外周血来源的PBMC来的也行,但是呢这个难度会稍微大一些啊嗯IPSC来源的这个NK细胞啊有很大的缺陷。
它这个呢虽然可以从干细胞啊诱导过来,但是呢它没有经过选择,它没有在体内啊,我们所有的NK细胞如果体内来的,不管你是脐带血的还是啊外周血来,它至少在体内有一个适应免疫的过程啊,它已经经受了很多的考验。
你IPSC来源的,虽然诱导过来,它能它是NK细胞,但是呢它。
呃,生物学特征,还有它的一些呃选择性上,它可能会有一些问题。
虽然现在大家都都想IPSE来源的,好像它是啊of loa shift非常好的方法,但是呢它一定是存在很多缺陷的啊,所以说现在呢都很难说了,我们现在做的临床实验基本都是从脐带血来的啊,好培养好制备,而且呢嗯也安全性也高啊。
第二个问题呢,就是说关于我们炎curk ir在体内增殖的时候,外源性的白介素食物和白介素二是没有用的啊。
你你把NTT细胞输注进去,你哪怕把它泡在白介素食物的这个池子里啊,每天就吃白介素喝白介素食物,它也是没有用,它一定是要一个致分泌的,它能够制气很快的啊,被它吸收的这么一个过程。
所以说我们在设计的时候一定要有一个嗯呃现在。
是质自分泌实,最好是一个系统里面单独分开一个外外挂的啊,能够这样类似像旁分泌这样的一个系统啊,这样才效果才会好。
那么这样分泌出来的这个系统呢,对整体的毒素反应的影响就不会太大啊,就是这么一个原理。
好,谢谢谢谢研研究啊,谢谢梁教授。
好的,非常感谢张教授的精彩提问,也感谢梁院长的精彩回答啊,因为时间的关系呢,我们今天上午的会议呢呃细胞呃免疫治疗的专场呢到此就结束了。
在此呢呃是我也非常荣幸的和王涛教授共同组持这个环节。
呃,非常感谢谢座的各位兄一直坚持到现在参加这个会议。
作为这个下面的这个会议,非常的精彩,也非常感谢我们工作人员的心情不错。
好,祝大家晚安,谢谢。
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