呃，尊敬的各位议会教授同道，朋友们早上好。

呃，首先感谢马军教授呃，以及本次大会的组委会呃，一片盛情安排，我和姚教授共同来主持。

今天咱这个专场的第一个讲讲题。

那么呃这个由我呢呃介绍一下讲者呃，有姚教授主持讨论并做总结。

呃，今天很荣幸呃，我们呃这个组委会安排第一个讲者呢是姜教授，姜教授，大家实际上都已经很熟悉了。

呃，他身在北京人民医院呃，胸怀全世界呃，是中国和世界著名学者带领这个中国血院呃，冲出中国走向世界。

呃，这个在艾史和医哈上呃，为中国学学工作者争光的呃这个大。

学问家。

那么呃具体的细节我不给大家介绍，今天姜教授给我们讲一个非常重要的专题。

曼粒。

呃，我曼粒我谈点我个人的体会。

嗯，这个慢粒是人类正认识白血病的第一个病啊，白血病第一个就是慢粒，也是人类认识染色体跟白血病关系的第一个病，唉，也是认识基因跟白血病关系的第一个病，也是基因治疗白血病的第一个病，呃，也是争取呃治愈的停药的第一个病。

现在姜教授到什么程度了，都在讲究，我们还讲究白么，缓解怎么治这个什么的时候，人家江教授都叫了不定治愈，让他怎么生存的更好啊。

第第二、第三、第四啊，这个下一代的这个时代了。

所以姜教授这个专题一定是我们大家都第感兴趣的，一定会大家有很多收获。

那么现在咱以掌声欢迎姜教授给我们讲慢粒TKI。

啊，谢谢呃，谢谢邵教授。

呃，谢您过奖了。

呃，特别感谢呃呃邵宗宏教授和杨红霞教授的主持人。

那尊敬的各位专家啊，老师们，大家早上好，很高兴啊受到呃我们马军所长的会议邀请。

呃，在这个呃曼丽和MPN这个治治的是是呃我们分享一下我们呃自己的一些工作，还有一些国际上的一些观念念。

那应该说呢，我们还是曼丽刚，就像呃刚刚邵教授说的是，现在是认识最早了，还是治疗也是最好的。

但是实际上呢就是这个初诊的是开始治疗呢，其实是呃初诊的时候开始诊断分层和治疗呢是呃能够有一个好的结局的第一步。

但么实际说现在呢这个初诊的这个一线的治疗呢，应该说呃在十年多前就曾经有探讨到底用什么样的药物会更合适。

因为在早先的时候，只有伊马替尼个药没有的选择。

但是后来在啊二零零六年到二零一零年那时候。

二代药最被推进了，推到了这个一线的时候呢，那么这个争论就开始了。

但是早期的临床数据呢基本上呢就是那种啊三年啊，连这个数据呢其实提示呢二代确实是不错。

但是实际上对于一个慢性病，你看一年、两年、三年的绝对不够，至少得五年、八年、十年甚至更长。

所以那时候johdman john god man man教授在世的时候，他就曾经说过这个话题应该不是现在回答，应该是十年以后，那么二代药作为一线的治据，已经经过了十多年的时间。

那么这个时候我们回过来看，那确实是能够比原来的时候清晰很多。

对这些药物的定位和认识啊，能够呃更有我们自己的这个决断性。

那么一线的治疗，其实我们要看十年可或者更长的数据啊，在达萨的数据就是一个特别好的例子啊，那这个一个随机对照的研究，它的这个质量好啊，是这个临床的药物的这个设实实验的设计决定了它。

最后的结果的可靠性。

那十年下来呢，其实我们特别啊看到的这个一代和呃二代，就是尼洛和呃这个比下来呢，其实跟伊马比呢，它最大的好处呢就是快速的深存的呃获得一个分子学反应啊，那那个总的呃从总的这个无疾病进展，生存和总生存上两者之间是没有差异的。

但是我们特别关注到呢，就是在这些啊这个呃高危的这个人群和中危的人群，就是黄颜色。

呃，这个该怎么弄呢？就是呃这样哈啊那划到了这个呃加速和进入到加速和疾病的这群病人里边，我们能够看到呢，对于低危的病人是没有差异的。

但是对于中高危的病人呢，这个伊马替尼这组啊，它进展的病人就明显的高。

但是实际上呢我们看到这个呃其实这是一个比例啊，这是十年下来的一个比例。

但是它在PFS它一个时间依赖的这个变量的结局上呢，它是没有统计学。

的差异的那这个是体现出来呢在长期的这个追踪下来呢，一代和二代比对于中高危的病人降低疾病的进展，这是有获益的啊，二代上的这个有获益啊，那我们再去看，导致c因为CM尿相关的死亡，导致这个呃这个疾病呃，导致这个病人牺牲的可能还是更多的出现在伊马替尼这组。

而这个尼洛替尼这两组里边呢都还是相对少啊。

但是呢呃我们也能够看到，其实因为有药物的一些不良反应的在这个尼洛替尼组里边，也会导致以少数的病人呢会因为心血管事件的死亡，所以你怎么去平衡中高危的病人更应该用二代。

但是二代你也要小心这种老的有心血管问题的这些人啊，他们可能是一个因为药物的毒性死亡的人群。

那么应该说这里边呢其实呃呃是呃非常呃，应该说国际上他们为什么有两派意见一个呢就是上来。

所有的人都应该用唉，这个伊马替尼。

另外一个呢就是另外一派的意见呢，就是对于中高危的要分层治疗。

那么分层治疗就是它初始就用二代，那么上来就都用伊马替尼的这群专家呢，他们会觉得因为国际上老年人会更多一半的人是六十六十五岁以上的人群一代不行，你及时的换二代，谨慎的换也ok啊，所以其实现在到底哪一个选择更好？其实应该说现在都一样啊都挺好啊。

但是更多的这个你你要在初诊的时候去平衡这些因素，去选择什么样的人适合用。

那么在TF二，因为毕竟现在也是一个。

啊，呃目标一个追求的目标。

那么我们可能够看到两个上面的蓝颜色和灰颜色呢是显著的，呃，要高于这个伊马替尼，而且这个差距能够差到二十个百分点。

而且到后边你看他没有一个呃那个那个那个没有没有没有没有一个融合的趋势，就说明应该说这么长时间下来的话，那个二代在获得深层分血反应上的优势还是非常确认的啊，那么这个是呃不同的。

其实我特别想强调，就是我们尼洛替尼啊尽量不要用呃，四百毫克，即使是四百毫克BID即使是耐药的那些病人呃，也不要用，因为三百毫克和四百毫克他们的PKPD以及他们现在的这个呃有效性的数据上是非常的接近啊，但是安全性还是要好的。

很多三百毫克BID即使是耐药的病人啊，那么因为我们特别是要权衡，就是将来的这个长期用药的风险。

因为你看开始的时候，你看不出来，但。

随着时间长到五年以后，这个心血管事件的这个突然的就就长起来了。

所以你用的时间越长的话，这种呃出事儿的这个比例就会高。

那比如说我们在早的时候，那时候刚有呃达西纳的时候，作为一线治疗的时候，四十来岁的病人啊，我们用了。

但是他用了几年以后，快五十了，四五四十五五六十四十五六岁的。

那时候其实也有少部分的病人出现了心血管的是出现了这个心梗、脑梗这些啊，所以我们呃到后边的时间其实是最应该关注前几年可能看不出前年顶多出现的病病，就是是包括血项降低压皮疹啊、肝功能啊、糖脂代谢到后边的话还是会出现严重一些的并发症。

所以这点呢也是我们为什么如果你获得了特别深刻的反应的话，你要么停药，要么减量啊，是是这样。

当然呃你快点达到一个好的一个深层的反应之后，你后边的选择就会多了，停药和这个减量的选择就会多。

那么这个也是一个很好的。

啊，呃一个呃一个用药的一个模式。

那我们再看这些啊，再看心血管事件的这个安全性上呢，其实也能够特别体现出尼洛替尼，确实是要比这个伊马替尼多。

你看在五年的时候啊，这种差距是十点多和十七点多比上六点几。

到了十年的时候，就是二十几，三十级比上六点几。

所以这个长期用下来的话，我们还是特别是应该呃关注这个心血管毒性。

因为不希望病人能够不不希望病人死在曼粒上，更不希望病人死在这个曼粒治疗的相关药物上。

那么这个也是我们看到这个随着这个时间的推移，每年里面的发生都是到后边的时间里边发生心血管事件的多。

那达沙替尼呢，当然其实现在达沙替尼也是很早被获批的一线啊。

但是现在达沙替尼其实至至今只有五年的这个数据啊，基本上呢也显示了一个就是呃有效性上这个没得说啊，深层的反应安全性上也需要关注，特别是这个胸水，还有这个严重的，其实就是胸水和肺高压。

这两个这两个毒副作用的话，其实都是随着时间的延长而发生率高的。

在我们做的这个研究里面啊，那在胸水和这个肺动脉高压，呃，两个都是越长时间的，用这个这个是或就是呃这个嗯或就是发生的事件的这个一直是在往上走啊。

那么所以呢呃到后边的时候，呃，就是一定要考虑是减量的用药啊，其实减量的用药就是在对于那些不能用药药至。

是不敢停药的人，一个特别呃可行的一个临床实践的一个操作。

啊，那么所以我们现在呃大部分的病人都是处于一个呃减量的治疗当中，而且能够维持百分之九十五的不丧失MM二例和百分之呃八十九的不丧失m二四的这个比例，那呃安全性和有效性都是有保障的。

那么所以我们对于一个这个出诊的病人的话呢，我们还是要考虑他治疗，选择择择我我们主要说的啊啊这个分层在这是危险度的这个分层。

还有其实就是年龄。

刚才其实也涉及到老年的这种耐受性差和这个合病症多啊是制约了我们有些药物的选择。

那呃我们现在在这个NCCN指南里面应该好多年了，他都提出是中高危的病人，应该选择啊啊这个二代哈。

那么我们自己的数据呢也显示，那中高危到底是哪种中高危的病人更适合去选择呢？我们发现其实现在最被公认的像呃这个。

soco和ELTS啊，它是两个以生存为结局的一个呃量表啊，去评估病人的呃死活啊生存期的。

那么我们看soco这个DV，其实在总体结局上根本就没有差异啊，那甚至在这个深层反应上也没有差异。

那么ELTS的这个呃DV的话呢呃应该是MM二上还是啊，刚才那也是MMR。

但是其实漫例里面就是走到哪里，大家最公认的一点就是你的PFS和OS。

如果这两个结局没有太大的变化，其他的都是次一等的啊。

那么中危的话，我们看OS的呃不是csoco的这个中微能看它的无治疗失败的这个生存啊，能够二代的上有获益，就是最这个嗯就最最最这意这一组啊。

那么如果是呃这个呃ELTS的中危，其实ELTSEL co的好处就是它是识别出来真正的中高危人群而soco把一些不那么严重的病人也划归成了一个些中微啊，所以现在现在呢应该是业内呢更认可的是ELTS。

那么我们看到ELTS的这个中危，我们用二代的话，它不仅能够降低治疗失败的发生，还能够减少疾病进展。

啊，所以如果能够评估出来，这个病人是一个ELTS的中高中危的话，其实非常去比ELTS这组啊，这是从疾病的角度。

当然从soco的话呢，也应该是有获益，它减少治疗失败，但是从总的这个啊生存的上没有差别，但是高危的话呢，其实。

是没有差异高危的里边，你甚至。

连分子学反应二代都霍不特特别高啊，这种显著都没有啊。

那么在总体的结局上没有差异，说明什么？说明其实好的，你用啊就是低危的那些病人，你用二代的话，它的获益呢是在分子学反应上，总结局上生存上没有差别啊，高危的病人是两个都没差异啊，就是中间的那种获疫重危危呢，其是跟我们急急病癌病病一样样，你特别低危的那些病人一点药，他就管事儿了是吧？特别差的，你怎么折腾也不行啊，这个曼粒其实也一样。

所以对于这种特别高危的病人的话啊，我们其实现在二代，当然我们其实还是倾向于二代这么这么强的这个呃疾病的危险度的话，你不用更强效的，你是控制不住的，不好的话，尽快去换三代。

那我们马上也要开启一个实验，就是上来就是用三代体肝癌的一线治疗啊，那么就是希望能够对这些特别高危的病人，能够给他更强烈的这个呃besa a able激激酶的意义。

啊，那么其实应该说原来的这些啊呃评估的指标都是集中在病人的生死总生存期上。

那么如果在TKI的时代，其实因为慢粒的死亡的病人相对比较少，我们总总体的呃疾病发生进展的比例是百分之八啊，我们自己的数据非常少，那么疾病进展再往前一步呢是治疗失败。

如果治疗失败，你不能及早的发现，接下来就是疾病进展，而且治疗失败，你一定要换药的。

那说明你前面的治疗并不成功。

于是呢我们对于治疗失败呢啊建立了一个用机器呃这个学习的方法，建立一个模型去评价。

什么是机治疗失败的高危人群？这是我们在出诊的时候就能够看到。

那么我们用这几个参数啊，白细胞、血红蛋白外周血的视检细胞和ELTS的这个评分给病人分成了不同的组别。

那我们慢粒的病人啊，伊马替尼治疗下，它的总的治疗失败率是百分之二十到三十。

那么经过我们这样的一个分层之后，我们看到高危的病人，他的治疗失败率可以达到百分之八十几，而低危的病人只占不到百分之十啊，非常低。

所以能够把病人更精细的分层啊，这样的话我们在初诊的时候，对于他的未来就有一个预估，对我们的治疗选择也是一个一个好处啊。

那而且我们的这个模型呢现在被呃全国的呃七十几家单位的这个多中心的数据啊，六千多例的病人验证了这个文章已经lukimia。

接收了啊，而且意大利的学者也验证了我们这个积分模型也认为是呃，非常好的一个。

呃，而且我们在这里边的话呢，我们用这个模型呢，因为我们是源于伊马替尼治疗人群，我们去看二代合不合适二代。

我们结果发现其实二代用这个模型识别出来，就是那个最高危的那些不行啊，低危的那些人搅和在一起了，和中危的那个在一起了。

于是我们做了PSM的配比之后，发现用这个模型看到的是低危和极低危的病人是用一代和二代没有差异，而中危和高危的病人二代明显的差异。

但是对于极高危的病人呢，没有统计学的差异。

但是能够看到二代的那条线呢，它的治疗失败还是在下面啊。

所以我们觉得这样的一个预后分层，或者是一个对于危险度的一个精细的评估，能够对我们治疗是一个指导啊。

那其实我们很高的这个呃病呃，病人的期待是最终的及呃，这个终极目标是希望停药。

但是实际上呃，尽管我们有很高比例的病人，可以获得一个深层的反应啊，包括是呃这个你看德德国他七十几病人，百分之可以获得一个呃深层的反应。

但是只有成功率停药，成功率只有三四十啊。

那么其实大部分的病人呢可能还得得长期反药。

那么经常我们病人会问到，那为什么我们我不能转因他就能转移，他就能停药。

我不能其实这个问题也一制困扰着我们。

其实每个人出身不一样啊，你的基线不一样，我们给他做了一个呃，也是做了一个评分系统，做了一个这个预估。

我们上来其实对于每一个病人，只要你出诊的资料权，我就能给你算出。

你可能停药的比例是多少啊？首先上面那个是一个m这边是这个MMRMM二的获得，就意味着你的疾病能够控制，你就能长期活下来。

那么MR四。

就意味着你将来能够停药。

那么我们做出这个模型之后，一来一个病人，我们是能够给他算出他的疾病的停药，可能的危险度或者是控制疾病的这个危险度。

那么如果是对于一个低危的病人，他很容易就能够达到一个呃主要的分子学反应，甚至达到一个深层的分子学反应。

这种病人的话，你疾病治起来是相当的啊安全的。

这对这个病人其实就吃个定心丸，他至少大概率他可能能够疾病控制，未来还有能停药。

但是如果是一个高危的病人，他连MM二都获不得，那这种病人命可能都不一定能保住。

那他的这个获得呃深层分子学反应的可能性更低。

这种病人其实根本不应该把停药设为他的这个治疗目标。

这是对于他太虚无缥缈的一个终点，不能够去做。

所以我们通过这些工作呢，能够让病人在出诊的时候就给他设定啊他的治疗目标，他的治疗的失败的可能性，他应该选择什么样的治疗啊，那么这个呃研究的呃我们分子学的反应。

也在呃做了一个呃呃多中性的一个验证，也体现出。

尤且你看底下这个也是一个非常好的一个结果。

那么加速期未来可能会消失这个概念，特别是初诊的加速期，大部分呢会归为慢性期。

那么这个呢我们现在的工作也发现，的确它可能是一个中高危的一个慢性期，甚至比高危的慢性期还要差一些。

但是不管怎么样，已经有这样的概念，我们这个数据呢是在。

去年阿氏和去年的这个曼粒年会上也都做过呃，几次的报告。

那么这个结果呢，其实也显示这些加速器的病人用下来一代和二代到底是什么样？其实我们能够看到呢，就是啊二代的话可能是在分子学反应和细胞遗传学反应上获益，但总的结局上不是特别的呃这个有效，那么这是显示什么？其实这个结果跟刚才说的那个ENS的ND和打c sion的那个研究非常对对。

慢性期节上主主要的获益是分子学反应啊，它的这个总体结局上差异并不大。

而且我们做了配比之后，基本上都是这样的一个结局，总的结局上差不多只是分子学上获效。

当然其实我们的慢就是加速器的这个病人，他们其实的结局很好，未来也是能够停药的。

如果你是特别是那个嗜检细胞增多的那群病人，那么原始细胞胞看怎么原始细胞增多症群都差不多，你用什么药都差不多，对于嗜检细胞增。

多的这群人也是最多的那些人，他们呃这个分子学反应和治疗失败上都是呃能够用二代能够获益的啊血小板的这个不行啊，那么所以我们也进一步的这个分层。

对于这些加速期的病人，用什么样的这个治疗选择，也能能够提供了一些呃数据。

那么其实未来我们有很多的这个TKI的药物啊，有这个一代、二代，甚至还有三代、四代，那都在往一代上一线上去推。

那么这个是eternb啊这个呃a零零幺诺华的这个药物，它现在在已经获批的是一种呃后线的啊，那么两线两种以上的这个呃不耐不耐受，或者是呃耐药的这些病人。

那么往一线上推的这个数据呢，今念r氏上的也公布也体现出来。

他跟这个嗯嗯伊马替尼，而且是高剂量的六百毫克的比他都在分子学反应上的这种获益。

但是应该说这么多的一代，你干嘛还要推新的一代呢？其实现在。

有效性上几乎达到了天花板，你再折腾也没有用，你再去提高，已经有很大的这种呃，就是困难了。

但是比的是什么？因为一个慢性病就是比的安全性，比的耐受性是不是好？哪个药能够让病人吃着没有那么多的副作用，它的感觉是很好，对这生活质量不影响或者是最小情况的影响，才能够最终获胜。

所以其实我们现在最后比的是不是疗效了，比的是安全性了啊，耐受性了。

那么这个啊这是我们刚刚说到的是一些。

啊，国际上的研究，还有一些中心呃呃多中心的中国的。

我我们现在给大家展示一下，我们这是多中心的一些呃呃呃一腺治疗的这是伏马替尼的数据。

这是呃这是做了这个啊PSM的呃伊马替尼和尼洛的比也是显示出来，这是真实世界里边的数据显示出来，这个二代的确实是比一代的获效更多。

这是跟达沙提尼尼比，也是是是获得的反应上的这种深刻程度。

但是我们看到这三个TKI，他们在反应上的这种提升，在无治疗失败上都有提升，就是治疗失败的率都降低了啊，这是二代的优势。

那么我们看这三个啊二代去比的话呢，也发现其实这三个二代呢其实没有太大的差异，至少我们中国的这个数据显示出啊。

NGS现在在这个呃曼粒里边，其实现在更多的研究和最初的研究是在进展期及。

验期。

那么现在在一代的一线的治疗里边也体现出来。

初诊的时候呢，去做这个呃NGS的话，可能会只能说有一定的帮助，非常有限，百分之二十到三十的人可以测出非able的体细胞突变。

但是这些突变的话呢，他有更有一个点特别的就是这种预后不好的。

比如像AS one，他的这个突变都落在了高危的病人里边。

那么是不是这些人一定要去做NGS呢？其实国际上有非常大的质疑，基本上是不同意，因为他又花钱。

又我觉得国际上他很注意，就是这个花钱呢啊和病人给病人带来的获益到底是什么？花时间又多，花钱又多。

但是你测出来的这些的确是不好。

但是这些人如果你用临床的这种积分系统啊，这种呃呃u totos这个评分，他这种恶性的跟预后结局不良的这种突变都落在了那些高危组，还有一个他影。

想的只是FF，就是无治疗失败生存对最后的无疾病进展，生存和总生存上的影响不大。

所以最终啊得到的这个结论呢，现包括今年的阿h上啊，在一被呃问到这些问题的时候，都受到了特别大的质疑。

那么你做出来这些指标或者你改变的是什么？我们最重要的是改变这些病人的无疾病，无疾病进展生存。

当然你在无治疗失败生存或者治疗失败。

这个层面发现了，它有问题，也是一个警示啊，但是并不能够影响到总结局的情况，底下它的意义就有限。

所以我们初诊的病人现在不提倡做NGS，你做科研没问题啊。

但是这个NGS检测在什么情况？底下有用耐药之后，特别是无突变的这种情况，底下这时候才值得去做。

因为它就不是因为able突变就是非able的途径引起来的这种呃呃疾病的进展或者是耐药，它的这个作用就更强烈。

所以呢在初诊的时候没必要做，我再强调一下，这是我自己的观点。

也其我觉得应该也是国际上的观点，为为我们很多的这个交流流所可能是在耐药药群里面才值得去做NGS啊，那今天跟大家分享的就是一代代这个一线的这个TKI的治疗的选择里边啊，二代和一代之间的差异在哪里？再有一个就是我们其实怎么通过某些这个检测的指标和一些量表指一些呃这个叫什么啊那个那个评分系统的啊，这些啊能够给大家在临床呃工作中啊提供一些帮助。

好，谢谢各位老师。

你怎么不知道这这个啊，我也。

要不然就就这样吧，可能都哥。

这后面有点乱了。

好好嗯，那张教授哎呦，不好下，刚才刚才弄好了，那没事儿，没事儿哈，我基本上也都说完了。

啊，谢谢姜教授用短短的时间给我们把慢例一线的TKI选择哈，讲的非常清楚。

我们大家现在呢就正像邵教授说的，现在又到一个高度又细化这个TKI选择。

原来想的都是一代哈。

现在什么时候选二代？他的预后用模型分析，这样呢可以把这个病人给他呃，就是像算命一样，但是我们是有科学依据的给他预测你你有可能治疗失败，你什么时候你就该换药，甚至要选二代，选在要选三代哈都有可能。

所以呢我们在实际工作中，对于刚才张教授姜教授讲的这些，我们都有很有可以做很好的参考。

那么我们按会议呃，安排，就是下下面进入点评的时间，要不姜教授去，你先回回到那个座位上。

这样来点评那个我们这个点评时间呢，我们有两位大咖，一位是白凯教授，一位是洪洛佳教授，呃，他们两个都是我们学界的呃学业界的大咖，也是我们的呃资深的学业界，学业的那个老学同志。

刚才那个呃马军教授都说第第四代、第五代，现在我们都属于应该是第四代哈，都是第四代的。

那么今天呢来这儿看到我们这么多的我们学业界的有老中青哈都有哈。

看到非常高兴在疫情疫情放开的时候哈，我我也觉得心里很激动，因为大家家都来激动，我觉觉得三年了哈，大家非常高兴，在现在面对面，网友终于见面了哈，心情非常激动，也欢迎大家在海口愉快。

那么我就简单介绍一下我们。

白海教授，虽然我们老的都都很都很清楚，但是我们白海教授现在在的地方，大家可以看在南方医科大学顺德医院哈，他现在是顺德医院的学科带头人，他是享受国务院特贴的，呃，也是我们原来中华医学会第八九十届的委员，也是原来甘肃省的医学会的前任主委等等吧。

那个呃我们的洪洛嘉教授，洪洛嘉教授是哈尔滨四大呃市医院的血液科呃，主任医师呃，教德博导，他也是我们的那个也是院长，曾经也是前任院长，也是我们中华医学会十一届的委员，还有血栓学组的呃委员等等的职务。

我们知道洪教授特别是在血友病啊，也在初凝血方面有很高的造诣。

呃，我就不一一再念了。

下面呢有请两位教授。

你们的点评嗯。

好呃，那我就坐着吧啊。

呃，那个谢谢谢谢姚教授，谢谢邵教授，你哥你们好，你们好，那个今天也很高兴在这儿学习习。

呃，我现在退休在那养老去了。

呃，所所以呢呃欢迎大家以后到顺德来吃顺德美食，呃，是一个很好的一个美食天堂。

呃，今天呢我们姜教授给我们讲，曼丽，其实他组织曼丽呢大家都知道姜教授搞曼粒以来，中国的曼丽一直做的很好，就是说姜教授的带领和指导有关系，因为他组织全国的多中心也好，他们做的工作也好，所以中国的曼丽好多的问题应用的好多问题。

其实大家都是从他的讲座里边学到的。

今天呢他其实给我们讲的也非常好，就是怎么去选择一代二代，尤其现在二代里边有这三个药。

呃，刚开始我还我也有一些疑惑，所完了以后我其实也也解决了我很多的问题。

因为这机会难得，我还还问问教授授一个题题。

好，那个就就说是那个二代，现在。

我们有三个药达沙替尼呢，大家喜欢用，就说是哎它能过中枢，你比如ALL或者那个呃吉林的时候，拜PHR在阳性性疾林的时候，喜欢用达达替尼尼是它就就一个大问题，是个胸水的问题。

那尼洛替尼呢，他没有熏成他这有心脏的问题。

所以中国指南里边，他总说年轻一点的就就用二代。

哎，老一点的就用代代，老的以后一代呃，副作用少点啊，你用一代，反正你也不用呃TFR呃，年轻一点你目标是TFR，所以早早要达到m二四点五，所以用二代，但是二代这两个药怎么选？你刚才虽然讲了一些，但真真正要用的时候，以果年轻的，如果这个人年龄大的，如果换到二代怎么选？还有一个问题就是福马替尼伏马替尼上市时间短。

他对那些点他那些突变呢，到现在为止没有一个那个就像呃呃前几个药药有个图谱一样啊，哪个基因突变了，福马就耐药了。

呃，现在还没有呃，吴德佩教授他们那做的时候，哎，他就只要耐药的病人，呃，好像呃用换成福马那个转化成福马以后，他说百分之四十多好像有效，好像是三呃，那个分磁物学缓解也可以达到百分之四十多。

那么是不是他？。

因为他是那个呃他那个他那个那个那个环环变了以后，疏水结结合紧紧密了。

不是，是以对那个二代的好多的耐药点突变，他都可以克服了。

临床选的时候是不是伏马比那两个二代更要向前，还是那个怎么选？那你最后的真实界看来这三个是没区别，但是真正临床上选的时候怎么去选择这三个，谢谢啊，谢谢谢谢白海呃，教授。

那么其实呢这三个药里面就是伏马，因为出现的最早最晚，所以它的数据其实最少啊。

那么其实现在呢我们很多的中心也在呃开展。

我我觉得就是关于这个有效性和安全性，这个应该是在最近的时间里面应该能公布，尤其是这个慢性慢粒的这个长期的数据，其实最值得关注的。

但是最就这么短短的几年的时间，我觉得其实是回答不了。

您刚才说的啊那个问题，比如他的呃最致命的就是心肺嘛，心血管毒性肺的。

这个毒性，那么情次曾经都在达沙和尼诺里面出现了。

那么如果是出出出诊的时候，它就有心血管和呃这个高危因素啊，包括括个代谢综综征征，肯定不不太选选择个个呃落啊，包括括脏脏影腺什么这些。

那么如果是对肺的这个呃问题，有肺部的疾患的这些病人的话，包括肺高压这些的曾经就有。

因为老年很多人是肺高压，肺高压，不是都是药物性疾病的肺的原因，心脏的原因等等都可以有。

所以在一开始的时候，我们还是给病人，就是做全这些检查。

他曾经可能这个药物曾经有的这个疾病和这个药物可能发生的这些呃病病并症症。

呃，有要是能够匹配起来的话，我们尽量不去选择。

但是不管怎么样，所有的老年人，我们在看到都是一个独立影响因素。

我们做出来对于副作用，任何毒性的发生都是一个独立的影响因素。

当然这些副作用里边，我们要权衡它是不是一个严重的致死性？如果是很轻的那种。

有水肿啊什么的，这些啊什么食欲不好什么这些其实是可以通过减量的治疗，在老年人里边能够也能够获效。

所以我们觉得还是只要是老年人都不用二代一线，只要是老年人都不用二代，这个是基本上是达成的共识啊，除非你上来是危险度特别高的那种啊，那危疾病危险度到底是特别高的，这些人上来就用二代，还是你一代不行了，再去换二代。

其实现在没有一个定论，包括我们自己做出来其实是差不多的啊，但是你可能就是冒着另外一个风险，你看是性性用二代会就会出现那些问题。

但是即使是想用老想用在这种老年人身上减量使用啊，因为老年人的肾功能，我们最近做了一个呃群体药代的这个呃呃这个动力学的这个研究发现老年人他的肾功能减退和年龄和血素血红蛋白都是影响这个药物浓度的。

所以如果是这种老人的老年的人群，是完全可以降低疗效，降降低。

这个嗯那个药量啊去获得呃不差于呃这个标准的用量，那些年轻人的血药浓度的。

啊，伏马替尼，我觉得还是有待更多的这个研究和长期的观察，谢谢。

那好，非常感谢大会议的主席马军的邀请，也感谢姚主任哪东道主海口这个非常美丽啊，真是今天一来就是昨晚睡眠深层睡眠，我都考虑到应该到这儿来来不来养老的问题。

因为我从咱们最北边哈尔滨将近七个小时飞机飞来，呃，真是线下这次盛会啊非常激动。

那么今天就像啊咱们尚老师刚才介绍的慢性粒细胞、白血病江老师哈这个这个二十多年，一直我是我们这个慢性粒细胞学的领头人啊，每次讲课都收获飞身，特别是今天啊关于一代二代三代的啊整个的啊这个讲座哈，特别是治疗失败的IMT以及分子生物学的失败层次的如何用药呃，体会的。

所以我们还边学习。

那么到现在这个时代白是说我们不光是呃。

北大、北京、上海这样的大医院，尤尤其慢慢性性血白血病，现在都在我们基层医院啊进行治疗，它不到我们这些呃二线一线的治疗。

所以呢很多的病人呢，现在很多都是在这个外地市线的治疗。

那么存在很多的就是用药，这些如何是转换？今天听了江老师非常启发。

那现在我就问一问题，就是对于胰基因年轻的病人哈呃一代二代用完失败以后，那么到底这个这个异基因造血干细胞移植呃，如何我们选择谢谢啊，谢谢洪教授移植呢，现在还是有他的这个确认的地位，到底到底是什么样的这个病人该移植。

其实现在呃去年的呃就就是刚刚结束的这个安审，呃，专门讲了这样的一个章节，一线治疗失败，一线治疗三治治疗失败和三线治疗失败之后去做移植，没有差异。

这题是什么？你不用那么老早做移植三个药物，或者是三代药失败了，再做移植都。

ok所以现在我们唉呀就是有好多移植的老师在这儿我们这不太好说，就是我们就是我们不做移植的医生，还是希望病人能够用药，能够把这个疾病控制哈，毕竟移植还是一个大工程，花钱也多，或者病人好多也有胆怯啊什么的。

但是如果是呃从现在的数据上看，这个三代的替开，甚至不是三个啊是三代。

就是就是你把所有的药物都用够了，都用遍了之后，这种时候做移植的结局和你用一个失败，就换移植，用两个药物失败，说这是没有差异的。

所以为什么现在国际指南定出来，至少是要呃这个多重的这个药物失败了，再去做移植。

谢谢。

不客气。

好，再一次感谢姜教授，也感谢两位大咖的点评。

那个我们因为时间的关系，我们不得不这个场呢就到此结束。

下面呢谢谢啊，谢谢啊，谢谢您。

那个下面呢，有请下一个场的那个主持人刘卓刚教授呃，贺鹏程教授。

啊，换了哈啊，哎呦。

哦，那行，那我们哦，换了，那我现在侯健教是。

侯健教授和那个我介绍一下啊，侯健教啊。

侯健教授大家非常嗯那个熟悉，还有我们贺鹏程教授呃，把它打出来打出来哦。

不用介绍了。

再加上。

我把我们两个人的拿走。

好，谢谢谢谢谢谢。

这个。

三年没怎么见面，所以大家都很激动啊，这个我很荣幸和我们贺鹏程教授一起主持。

下一位讲者呃唐晓文教授的演讲。

唐教授呢大家也是非常熟悉，这个大家可以看到这个三年没见，他跟三年都还差不多这个。

但是呢这个学术内容呢已经更新很多了，所以我们热烈欢迎他给我们做报告，待会儿请贺鹏程教授做总结和讨论。

好吧？好的啊。

啊，首先感谢马骏教授的邀请，能参加这次盛会。

能来到美丽的海口。

呃，同时也感谢我的两位主席侯健教授和贺鹏登教授主持我这次的讲座。

那么今天呢其实呃给大家带来的其实是另外一个话题啊，是我们移植领域的一个嗯就是一种特殊的治疗方式啊，是重口味的。

但是还没到吃饭的时候，我们还可以讲一讲啊。

好，那今天我题目是启力军移植在我们造血干细胞移植当中的应用。

这个怎么？。

这不好意思啊啊，绿色的。

好，今天将从以下四个方面进行介绍啊，那么当然大家很熟悉我们的GBHD了。

那么在我们的移植领域，其实每个移植大夫都必须熟悉他的诊断啊，分分期分级啊以及治疗。

那么我们可以看到这个数据其实是来自呃，但我们知道GBHD其实是影响我们移植以后的个非常非常关键的合并重重要并发症。

那么这是一项从一九八零年到二零一五年，其实纳入了三十五年期间EBMT的一个很大数据的一个结果。

他统计了十一万四千四百九十一例，接受个性并发症这种移植的这个。

那就他们统计了他们的导致死亡的原因啊，那们可以看到这些柱状图，就在不同的时间段啊，这些不同柱状图表示的他的死亡原因。

我们可以看到这个呃就是在移植后的这一百天之内，导致g别HD是这个移植的柱子，是导致我们移植后死亡的最重要的原因。

那么当此后的话，在一年五年的时候，他仅次于复发啊，导致我们呃病人死亡的。

第二大原因，那么我们异经造血肝细胞移植患者，如果出现GHD的的相关死亡率是高达百分之十七到百分之二十。

那么如果高危的GHD患者的话，他死亡率可以高达百分之四十四。

所以这说明我们这个是我们移植领域的一个是其实是一个非常重大的重大的并发症。

那么肌维h体发生机制，我这里就不赘述了。

这里我们都是呃移植界的，或者是我们血液领域的大咖啊，就不用解释它分为三个阶段。

它么首先可能还是跟我们预处理的这个毒性啊，不管是化疗还是化疗导致的这个内皮损伤释放的这种炎症因子啊有关。

那么后面激活了所有的一系列的这种这这种瀑布效应应像像这个呃潘多拉的这磨合病打开一样。

但所以说我们防防重移治，但是一旦出现了急性肌病区异，它是经常受累的是我们三个主要器官，包含了我们最常见的这种皮肤啊，所以皮疹是呃斑丘疹啊，红红色的皮疹呃瘙痒。

但是我们导致我们这个是我们急性皮肤级别区体最常见的表现。

那么第二受累的器官就是我们胃肠道了啊，那么它可以现现上消化道的恶心啊，厌食消瘦啊，还有呕吐，也可以出现最常见的消消化道，包括。

含了我们这种血样的腹泻啊，因为它这个小肠的重吸收功能受到影响，还有腹痛啊、血便甚至是肠梗阻。

啊，那么后面的两个一旦出现血便和肠梗，肠梗阻，其实就已经进入了我们的这个四度的肠癌，而且呢下消化道急性GHD，尤其是重度的GHD是和我们的肺复发死亡率是密切相关的。

那么当然还有肝脏啊，但是今天我们的讲的重点是呃肠道的GHD。

所以我们首先看一下肠道的这个发病GHD发病机制和临床表现啊，我们知道其实供体的这个我们一旦发生GHD之后，它受肠道受攻击的这些靶的靶器官或者靶组织或者靶细胞是什么呢？那么在这里主要是我们的呃供体的这个活化的t淋巴细胞，它攻击到了我们的受者的肠道的上皮干细胞。

潘氏细胞悲状细胞和粘液成，使得我们的肠道的通透性是明显增加的，肠道的紧密连接遭到了破坏，而且粘液成以及它里面的这种就是所谓的肠道的菌群受到了严重的破坏。

那么这是我们这个镜下观啊，可以看到我们内镜下和我们的显微镜下，我们肠道GHB出现的这种表现。

那么首先呢就是内镜下，我们可以看到肠道粘膜可出出现斑水肿肿，出出血性溃疡啊，所以这是我们我致病人腹痛、腹腹腹性性血变的原因。

那么显微镜下呢可以看到我们眼窝的细胞消失啊，出现这个凋亡啊，症黏膜的正常结构遭到破坏。

那么同时呢，我们根据我们这个内径和。

这个这个怎么清不下去，这个内径就是。

我们同时可以根根据我们这个呃内镜下的和显微镜下的改变呢，其实肠癌也可以分为一到四级的啊，这都就是当然是我们越往后到越到四级的话，病人的这个严重程度越厉害。

那么严重的病人可以出现粘膜，就是就粘膜区域的粘膜层全部脱落。

所以有些重度肠癌的患者可以出现他长期的腹泻后，甚至是拉出那种肠黏膜出来啊，这也说明这次出出现了非常严重的肠道的GVH病。

那么当然呢就是说我们肠道GVHD的危险因素的话，其实我们知道它是跟很多相关的。

那么在右边呢，我可以看到，还首先跟我们预处理的强度有关系，其预处理强度越强啊，尤其是是比如说我包含含了一些就是粘膜毒性很强的这个预处药药物的话，可以导直接导致我们肠道膜膜炎这症因子损放害我了肠肠局部的炎症因子释放。

那么第二就是移植物的来源。

那我们知道是呃我们的这个外周干细胞，呃，它这个产生了这个和和那骨髓相比的话，它更容易产生这个啊GVHD。

那么当然呢就是这个这个点乱码啊，那么胃肠道的这个GGHHD的发生时间，如果是在一个月之内出现的话，那更加容易出现激素耐药性的这种肠癌。

呃，那么当然肠道的GHD的临床分级或者标准的话，其实是跟我们其他一样的。

它都是呃按照目前我们最常用的就是改良的grouk sperks这种标准啊分为一到四度。

那么近两年来，这个magic分级以及呃骨髓增积处的这个RBMTR的分级其实是呃差不多啊。

那么那么呃这个发表文章上可能magic分析可能越来越常见。

那今天因为时间的关系呢，我就不再一一赘述了啊。

那么这个都是根据我们的呃腹血感染，以还腹腹痛、呃，肠梗阻的情况来进行分级的啊，这里是因为时间关系就不再讲了。

今天我们重点是讲真菌移植，那么当然肠道出现了腹泻腹痛血便的时候，我们肯定要进行介病诊断啊，所以在这里的话，一定不是说一旦拉肚子就是肠排啊，所以我们如果这样的话，我们医生跟我们家属也没什么，也没什么区别了。

所以一旦出现这个腹泻腹痛的时候，血便我们一定要进行介免诊断，尤其要排除一些包括我们的一些病毒感染啊，就肠道TATMA以及我们的这个就是啊这个呃就是菌群失调。

啊等等的啊原因。

那么一旦出现了，我们诊断确诊是肠道的急性GHD的话，那当然我们会就是首先治疗一线治疗。

毫无疑问，肯定是我们的呃糖皮质激素啊，那么一般是呃指南，现在推荐我们在这个中华医学会，就是呃肝细胞移植学主在二零二零年发布了这个专家共识啊，那么我们首先一线治疗者，首先是我们呃就是糖皮激素甲强隆可以给一到两毫克，每公斤体重分两次进行静脉注射。

同时我们联合我们的CNI啊，就是钙加蛋白抑剂剂，括括环素素或普洛洛。

可那那么这种治疗手段的话，大概是胃肠道治疗有效，手段是百分之五十左右。

那么就是说还有百分之五十的患者可能会面临无效或者耐药的可能。

那么激素耐药，所以说我们一定要就是了解什么是激素耐药性的GHD啊，那么在这里其实我们托马斯，还有就是呃二零一八年的EBMTNHCIBMTR都有定义。

那么我们中华医学会的指南中也定义了我们这个肠道GPHD的这个这个呃如何为激素耐药。

所以大家一定要掌握这个指证啊，一旦出现激素耐药的话，就不管是激素耐药还是糖糖病，激素依赖，均定义为糖呃，这个糖病激素治疗失败。

那么这种而且我们胃肠道的GHD就是一旦出现的话，这个呃有百分之五十的患者会会出现一线对激素耐药啊。

那么而且旦旦出现对激素耐药，患患者话话不年是生存率是低于百分之三十的。

所以这针对这部患者的话，其实我们要呃要到要有其他的方式来治疗。

但我们知道在这个这个新药时代啊，我们有越越来越多的治治疗肠度、肠道GHD的这个药物。

那么今天今天因为时间关系，我就不再赘述了。

那么但是呢就是啊我们一旦出现这种激素耐药系胞，我们一定考内内存个的组成，甚至至入临床细细胞。

那么在三性治疗当中，就包含了我们这个粪菌移植啊，所以下面我们来看一下。

那么其实首先呢看一下我们为什么考虑到这个这个粪菌啊？因为我们知道肠道的菌群其实是我们后天获得的。

第二个基因组啊，因为我们知道在我即使我们是人，而虽然为人，但是我们体内的存在的微生物是远远超过我们的体。

我们们可看看我们人体存生活存在的是一到两公斤的细菌，百分之九十在肠道。

第二呢，我们人体细胞的组成是只有百分之十的人细胞，那么么百百分之九十。

其实细菌的细胞，而且我们的人类的基因组的组成呢是只有两点五万个人类的基因，而有三百多万个微生物的基因啊，所以说。

可见就是我们人和我们的微生物是一个共共存的一个超级生物体，其实是个和谐共存的一个超级生物体。

那么我们这个呃李德伯格，他也是因为提出了这个呃这个超级生物体的这个学说的话，也获得了我们这个诺贝尔癌奖啊。

那么我们可以看到我们这右面这张图，我们的肠道的各个菌群啊，它其实是通过各种各样的这个呃内分泌呀，或者是这种激素来影响到我们的全身的各个器官啊，包含了这个是对流感病毒感染的这种免疫反应啊，对自身免疫性的这个脑脊髓炎免疫系统的发育啊、炎症性肠病啊，还有我们的这个非酒精性的脂肪肝啊等等等等。

这些其实它影响到很多的我们的组织器官，甚至是我们抑郁症、肥胖啊，都可能跟它相关。

因此在是我们所谓的迁移迁移肠而动全身。

那么此外呢，肠道也被人我们认誉为就人类的第二大脑脑，为什么这么么呢？就是美国美国哥伦比亚大学的这个麦克呃格珊教授，他是最早在一九九八年就提出了我们这个肠就是肠脑轴这个概念啊，就是说明在肠道和脑神经和肠道微生物形成了人体的第二大脑。

而我们这个这种这个联联系脑脑之的这种种间的交体的双向通路的这个就是是我们的这个啊就是我们的肠肝。

这个肠脑轴呢其实是联络我们中神经系统和我们肠道神经系统之间的一个双速路路啊，就相当我们们高速公路啊，那么而且迷走神经就是个连接的这种高速公路。

所以说我们为什么讲我们的胃肠道疾病是个情绪系统啊，就是说明你肠道不好了，你可能会有会影响到我们的大脑啊，大脑的抑郁啊，可能会影响我们肠道的这种功能啊，可见就是是我们在这干肠和脑之间的，是通过对神经内分泌免疫系统和进行影响和调节。

而且呢就是我们肠道神经系统，它会产生人体百分之五十的多巴胺和说是。

九十的血清素啊，这些都会影响我们的人体的这种这种这种欢快的情绪啊，情绪的这种改变。

嗯，那么什么是粪菌移植呢？啊，这是粪菌移植。

其实就相当于从我们健康人的这种粪便当中取得功能性的菌群，然后移植到我们的这个患者的体内，重建我们患者的这种肠道菌群的多样性，啊，改变我们这个肠道菌群的紊乱。

那么治疗我们这个肠内外的这种特殊的这种啊各种疾病。

那么我们可以看到这个就是我们正常的肠道，就相当当种绿荫丛生的这个足球场，那是我们造常破肠道话，就可以看到是是上面是斑驳陆离的啊，这个草坪不再是啊这个是均匀布的的。

而而且呢旦旦用抗生生素之的话，就是相当于这这这个草菌上上了一把火火，那么肠肠道菌菌群得到了重大破破坏。

那在在这种情况下呢，会导导致致病菌的延伸啊，那么菌群失调。

所以这种情况下，我们就需需要进行呃这种粪菌的移植。

那么呃就是我们追溯到我们粪菌移植的发展史，其实最早可以归归咎到我们的东晋或者是东晋时代。

那么葛洪的这个肘后背疾方，他就是这救治这种微就垂死的患者是隐粪支移植激活啊，这个很发生，发挥了很神奇的疗效。

那么到了明代呢，李时珍的本草纲目当中，他也记录了有二十多种可以用人粪来治疗的疾病啊，那就包含了严重的腹泻、发热和腹痛等等。

那么到了一九五八年的话，是由美国的外科移生啊，他报道了由金黄色葡萄球菌，导致这种伪膜性肠炎实施了粪菌移植获得成功。

那么到了一九八八年，由澳大利亚这个br g dy啊，他完成了第一例啊溃疡性结肠炎患者的这个粪菌移植，并且达到了临床的治疗效果。

从此从此呢这粪菌移植他这个适用范围得到进一步的扩大。

那么到了二九五三年的话，就是粪菌移植这个治疗方案被列入美国的治疗。

这种复发的南南鼻索肉芽胞杆菌的临床治疗指南当中，那么到了他的移植已经上升到了一个非常高的地位了。

那么到了一六年开始啊，由我们在我们移。

这领域由我们的这个日本医生这个辅卡jua首次在拉扎项报道了。

有我们临床有用粪菌移植治疗难治的激素、耐药性的肠道结癌驱体获得成功的报道。

那么呃那么到目前为止呢，我们这个bf MT就是我们粪菌移植能够治疗的疾病是很多的啊。

那么这里我我可以看到有不同颜色。

绿色的代表的是目前是临床的RCT研究已经能够证实FMT的治疗效果的，包含了我们二型糖尿病啊，包含了难面缩状药胞杆菌。

那么蓝色的部分呢是是指的是我们通过病理研究已经能够证实这些治疗是能通过FMT获益的。

那么这种疾病包含了ITP啊多发硬化、慢性疲劳、综合症、肠道一级综合症以及炎症性肠炎症性症病。

那么第三个就是说黑色的部分分表示示研究表明肠道维生态获益的。

那么这些包含我们甚至动脉粥样硬化、非酒精性的脂肪肝、肥胖和自闭症啊，所以说可见呢我们这个如果搞好了，我们的肠道，可能我们很多的疾病就迎刃而解了。

那么呃那么我们今天讲的这个洗涤菌移植，其实它是我们粪菌移植的这种升级版啊，就是迭代产品，它其实是一个就是wash ed microbolta or transportation，它其实是基于我们自动化的这种分离系统，呃，采用把我们的粪菌进行重复的离心和悬浮，就是洗涤嘛啊血肤三次后，这个分离出的这种干干净的这种干就是干净的菌群。

啊，那么当然这个清除掉了之后，就跟我们洗涤红一样的，我们把一些有毒的物质或者是抗原洗掉。

那么在这里的话，我们通过洗涤的话，可以把我菌当中一一些颗粒物啊、真菌啊、白三烯啊、皮质酮啊、前列腺素e啊、GR啊等等。

这些分掉之后的话，那以能少我们这个呃粪菌移植的这种不良反应啊，那么能够提高疗效，而且不影响它的疗效啊，能够不影响提高的安全性，同时不影响疗效。

同时呢可以通过洗涤之后，我们还能够进行对粪菌进的疗术。

那么嗯这这个呃，就是呃，南京周华明教授，他们呢发表的这个这个文章呢再次证实他们用了这个首先做了人体的研究啊，从包含了就是九百七十例的患者，从一半是就是就就是有是溃疡性直肠炎，半半克罗伦病。

然后呢，他们用这个洗涤菌来进行治疗，发现呢洗涤菌组的这个不良反应事件是明显低于常规的，呃就是粪菌移植组的啊，那么而且发热率呢也是明显呃就是呃低于我们的这个呃粪菌移植组的同时，他们也做了动物试验，发现我们在洗涤第一次洗涤液后的这个液体给小鼠进行腹腔注射，发现呢有就是有百分之七十的小鼠在十六到二十四个小时之内死亡啊，而我后面的洗涤上起到第三次第四次伤腺液，再进行小鼠腹腔内注射的话，没有看到小组死亡，也说明我们通过洗涤之后。

可以把一些有毒的炎症因子，可以就是洗涤病。

那么下面呢看一下，就是我们洗涤菌一直在我们肠道GHD治疗中的应用。

那么首先呢我们知道肠道菌群其实呃多样性目前正式已经跟我们移植后的这种长期生存是相关的，包含了这个OS和治疗移植相关死亡率。

啊，那么这一项是也是非常呃呃就是在发表在新格兰杂症，二零二零年他就是统计了全球的一个呃前瞻性、多症性的临床研究，他纳入了有一千三百六十二例的就是患者。

那么收集了有八千七百六十七份粪分呃，粪便进行检测结果。

后来呢就他们发现呢在移植后肠道菌群的这种高多样性的患者，就是他的死亡风险是低的。

而且在一年的话就OS的话，高多样性的患者的这个死亡一年的OS是明显高于低多样性的患者。

同时呢一年的那个移植相关死亡率的话，也可以看到高多样性的患者的是死亡率是明显低于低多样性的患者的。

那么在复发伤呢，目前没有发现有差异。

那么呃同时呢就是在他们的亚组分析当中，中发发现在一前。

前这个患者就存在肠道菌群的这个多样性的这个效降低是会和移植后的生存相呃，第域第一识相关的同时，牙组分析呢也提示呢肠道菌群的多样性和移植后的肌VHD的死亡风险相关。

那么而高端性的这个结局的死死亡风险是低于低多样性的患者的。

那么呃这是一个就是在二零二一年EBMT上的会议上交流的一篇文章。

他们研究同样也发现在肠道的微生态这个这个生物菌群。

如果他基因风度越低的话，结节序体发生率越高。

那么其中呢就是block string这个菌是目前认为是根基性肌结序体发生率是相关的。

那么下面我来看一下什么是block string。

那么这个布劳斯菌其实是呃这个是一个是一个厌氧的格兰性阳性菌。

它是呢其实是我们在人类体呃人人类这个结肠毛瘤菌科征一个占优势的一个菌群啊，它能够产生我们的这个丁酸和丙酸。

那么这而我们知道在我们所有的肠道的急性肌h菌当中，丁酸炎呢其实这个它这个是都是明显下降的。

而我们布拉斯菌是能够产生丁酸盐的一个菌群。

那么在肠道GHD使用FMT治疗过程当中，发现我们的完全缓解的这个患者，它叫不完全缓解的患者，丁酸盐产量更多。

而且布劳特氏菌的这个风度更高，就从另外一个角度说明我们粪菌移植当中，如果富含了布劳特噬菌，它能够产生更多的丁酸盐，很可能会改善我们急性GHD患者的肠道的GHD结局。

那么呃下面来讲一下，就是我们这个粪菌移植治疗肠道肌维HD了。

那么当然第一篇就是我们日本学者傅周卡在二零一六年blog杂上发表的这篇文章，他主要是研究这个FMT在移植当中的安全性，它纳入了四粒的，就是包括激素、耐药和激素依赖的患者。

那么这些患者都是两到两度的肠道肌维HD。

那么而且做了一到两次的粪菌移植。

那么通过的是胃就鼻十二指肠管啊，通过就是呃打那种新鲜的这个粪便的这种血液啊来进行治疗。

结果三例获得了CR移粒获得了PR。

那么粪菌移植之后的话，他们也发现患者的外周血中的这种体细胞血病病是明显上升的。

那么紧接着这个奥地利的学者呢，他们也报道了，就是有三例啊，就是也是严重难治的。

肠道期HHD基基本是四度的啊，来接受了这种粪菌移植，当是粪菌移植的次数有六次，有两次的一次的。

那么三例患者的治疗都是有反应，获得了部分缓解。

那么生存时间呢大概但是只有一百四十八天，因为这些都是非常终末期的一个肠道肌胃h离患者。

那么呃大门死于这个多障栓和感染，但是呢这些都是和FMT没有关系。

那最有趣的话就是我们可以看到下面这个粪线图。

那么纵坐标其实是这个粪便的这个粪便的这个量啊，我们看到最高的话，病人可以一天可以造六千左右的这个粪便量。

但是通过这个这例患者是通过六次的粪菌移植，可以看到每次粪菌移植之后，它的粪便量都会得到明显的减少。

最后到第六次之后的粪便量已经接近正常水平了啊，所以可见的话就是粪菌移植啊，它是在很多方面可以很直观的给我们病人带来获益啊，从粪菌这个大便量的次数上和量上会得到明显的减少。

那么美国呢在二零二零年他们。

发表在这个呃这个就是s呃，就是STMR杂志上，他们做了一个前瞻性的单中心单病研究，主要是评估单供体FMT在异型造血干细胞移植当中，肠道GHT的安全性和有效性纳入了十五例患者。

那么其中包含了激素耐药性六例，激素依赖性九例，那么都是一到两度的肠排啊，那么给予了一次的FMT的治疗。

那么胃肠这个他们给予的患者是从胃十二指肠管插管啊，呃，还是注入这个肺分菌的血液。

那么十五例可评估的患者当中，十例患者获得了CR啊。

那么当然还有四例再次出现复亡，那么有五例出现没有缓解，那么么没例缓予患患者当中四例出现死亡。

就是那么所以说呢，可见的就是这种治疗手段还是一个非常有效的治疗手段。

那么我们中心呢在二零一八年就开始做了第一篇报道。

那么当时是纳入了也是八例的激素耐药的。

这种是次度肠道GHD啊，那么呃做了一到两次的粪菌移植，那么也是给予的胃十二指肠管插管啊。

那么给予的这个冷冻的这个粪便加了二百毫升的肾理盐水精制身血液之后进行灌注。

那么其中八粒有效，那么两粒再激活复发。

那么有一次当时的病例数比较少嘛，后来就没有这个呃发现，就是说有什么出显性心差异。

后来在二零二一年，我们再次就是这个呃就是呃赵叶呃主任，他们这个团队呢就是重新做，就是做了二十三例的粪菌移植，同时对照了十八例的同期的这个肠癌的患者。

那么总共四十一例患者评价了我们FMT的呃就对四度肠癌患者的这种有效性和安全性。

那么这些患者接受了一到六次的粪菌移植。

那么可以看到，从柱状图可以看到FMT组的话，患者的粪便量、频率、服痛程度都校对照组是明显改善的。

同时呢我们也比较了他们的一他们的这个奋菌后的生存。

那么可以看到FMT组的这个GITHD的CR率是高达五十六点五啊，而对照组是只有百分之十六啊，我们讲的是激素耐药性的。

那么随访结束的时候呢，FMT的患者的中位OS是明显高于对照组啊，一个是五百三十九天，另外一个是一百零七天。

那么而且呢就是说这个呃在FMT卒中并没有发现就增增加了之后的出血感染或者其他的时间。

嗯，那么此外呢就是我们中心还有一个研究，就是回顾性研究了二十一例接受FMT联合芦可替尼治疗呃，移植后的这个激素耐药性的呃肠道激维HD。

那么可以看到，在第二十八天的时候，总体治疗反应是百分之七十一点四啊，那么呃其中有十例患者获得CR。

那么第五十六天的时候，这个呃总体反应高呃，又上升到百分之八十。

那么而且呢就是但是呢有复发的，也有百分之三十三的患者出现复发。

那么这些患者的总体生存是六个月的时候，OS是五十七点一，六个月的EFS是五十二点四。

那么不良事件呢，主要是可以看到，由于我们能纳入了这个芦可替尼，所以这个病毒的载激活和严重的血液细胞的减少是主要不良事件。

那么呃在这些有治疗反应的患者当中，可以看到炎症移植的水平和t细胞NK细胞的活化水平是下降的啊，肠道的菌群的水平和多样性是得到改善的。

呃，那么呃既然粪菌移植是有效，那么该如何做粪菌移植？粪菌从哪儿来？所以我可以看到全世界上第一个呃这个粪菌库是来自美国的这个open biom，它是世界上第一个非盈利性的这个粪菌库，银行叫就这个菌strebank啊。

那么在二零一三年的话，美国FDA把这个这个FMT列入了这个难病。

这个癌胞肝菌的治疗指南当中就加快了这个粪菌移行的建设。

那目前呢就是目前全世界大概有粪菌银行，多达有二十多家国家级的啊，那么我们中国的话是南京医科大学第二附属医院张张发、张发明教授，他们牵头成立了我国最大的粪菌银行啊，是中华粪菌库啊，那么目前的话在全世界范围之内，粪菌移植的量和美国第一，我们中国排第二啊，那么粪菌移植的流程首先是要进行对共者，首先要筛选共者啊，这个这个健康共者的来源是非常严格的。

这个领域时间关系，我就不能自己了了。

当然我们这这个选到症者进行粪菌采集，再进行制作共存和附溶在进行质控后面，最后再回收给患。

原则。

那么呃现在的话，当我们的这个分菌移植的方式的话，也有不同的方式通过上中下消化道给予上消化道。

目前就是我们的粪菌胶囊啊，甚至目前比较便于推广的一个一种治疗方式。

中消化道就是我们刚说的，通过胃这个胃鼻肠、胃空肠管啊插进去啊。

那当然这个病人接受数可能是有局限性的。

那么下消化道呢，主要是通过我们经内镜啊、肠道、肠道这个滞管术。

那么这也是呃也是我们就是呃难精他们发现的这个置管术，这个置管呢能够在肛肠肛肛门内保留平均十二点四天，而且呢就是对患者没有太，因为这个管子很细嘛，患者没有什么不良不良的呃感觉。

而且呢这个时候粪菌从下面打它也没有，他也感觉不到异味啊什么之类的，所以是比较能够接受的。

那么这个就是我们刚刚讲的这个就是经内内镜肠道置管术。

第一呢可以先做内镜看肠道情况，同时放一根就钛夹夹着的一个小管子放在里面啊，肺管里面随时时那个中消菌菌，那么因为可以保留。

十二天了，所以中间呢是可以定期给予粪菌的注射的。

那么这就是那个管子啊，可以在外面打打这个粪菌。

那么当然我们知道粪菌竟染好处，它也有一定的局限性啊，所以有些病是不能够做分菌移植的。

所以我们存在一个治疗的这个禁忌症啊，禁忌症。

如果病人出现了大面积的溃疡，坏死，出血不能啊。

第二呢，如果病人出现了肠梗阻，不能做。

第三呢，这个病人他不能够做做这种肠镜啊，或者是他不能够禁食，那也不能。

还有呢就是说目前这个粪菌移植已经列入了我们的器官移植行列。

所以他必须经过伦理的批批准和审核啊，才能够进食施粪菌移植。

嗯，那么。

嗯，那么还有不良反应的话，当然它可以跟我们的就是当然是这个操作相关，包括我们不管是插胃控肠管，还是我们的下面支管啊，还是我们吞这个胶囊啊。

那么还有呢，就是说有消化道的这个也跟移植物相关。

因为这毕竟不管怎么说，他还是这个来源还是粪便啊，所以它会产生一定的消化道的不适啊，恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等等。

啊，那么当然还有一些病人会有一些其实其实是一些心理心理上的感觉，还有病人会出现发热，但通过洗粒菌移植的话，会大大降低发热的可能，还获得性性感感。

尤尤其我美国报道了一例例，就是个个植者，受受一个麻萨的，一个是个耐药菌。

结果后来结果移植到受受患受者体内这个受者出现了这个败血症死亡的。

所以说呃粪菌还是就是需要就是说呃患者性患者是是一定要选择核合合射发热者损失最佳的供体和病人来进行治疗。

那么如果大家想了解的话，可以我我们我就是我和吴主任移例，就是在一零药患，现在中华血症。

发表了一个high trade啊，大家有兴趣可以看看这篇那个杂志发表的这个里面写了很多灌聚关于肠道肺菌移植的细节。

好，那么今天呢和大家汇报内容就这些，那么我小结一下啊，那么在我们的这个。

在我们的这个这个移植移植的这个过程当中，GHD其实尤其是肠道重度GHD是移植我们制约我们移直成败的瓶颈之一。

那么呃目前的治疗方法是日新月异啊，那么肠道菌群移植其实就是我们的一个新型的治疗手段。

那么嗯那么肠道菌群，其实我们人人类后天获得的第二个第二个基因组啊，它其实完全可以影响到我们患者，尤其肠HD患生和愈后。

那么洗剂菌移植作为我们肠道积h菌的一种新型治疗方式。

那在不影响我们希望它在不影响疗效的同时，那么保证它的安全性。

那么肺菌移植的话，其实可以通过影响肠道微生态的多样性和代谢产物，最终影响了我们免疫微环境，从而改善了我们肠道GHD患者的移植预后，改善了患者的生存，因此是一个非常有值得探索的一个新型治疗手段。

好，今天向大家汇报内容，就这些，感谢大家聆听，谢谢。

好，谢谢唐耀文教授内容果然非常精彩，让我们学习很多啊，那么我们接下来请贺教授来。

啊，首先非常荣幸跟侯健教授一起来主持啊，这个环节也感谢我们小温教授给我们带来的精彩的报告。

关于肺菌移植在肠道GVHD当中的应用。

因为我们知道这个移植里面可能最大的两个问题，一个就是复发，一个是GVHD严重影响移植患者的生存质量。

呃，小温教授，近年来在这个肺菌移植方面做了非常多的工作。

包括今天汇报的内容，也有他们中心所做的一些数据的展示，也给我们在肠道GYT的防治上带来一定的经验的分享。

啊，那么在这个环节当中，我们有幸有有请到两位这个点评嘉宾。

呃，一位是来自于南通大学附属医院的施文宇教授。

那么盛韵教授是医学博士主任，医师，呃，也是肿瘤内科的主任，血液内科的副主任。

那么第二位是来自于四川省都江堰市首家医院的苏杭教授。

那么苏杭教授呃，也是我们原解放军总院第五医学中心淋巴瘤头颈肿瘤科的主任。

呃，两位也都是我们业内非常著名的专家，就不再做详细的介绍。

首先有请施文宇教授。

好的，谢谢侯主任贺主任的介绍。

刚才呃唐主任给我们带来了一个非常新颖的讲座位，也是第一次听非常新颖，非常有趣。

那么我就想就是请教一个问题。

那这个粪菌移植呢，它是从健康人的这个粪便当中分离出来这个功能性的一个菌情。

然后洗涤以后给病人呃就是打进去。

那么这个患者的话，他本身那个肠道这个有微环境的存在。

那有有没有对这个病人要不要移植？以前就是进行一些处理，提高他的一些呃移植的成功率，还是就就就这么打进去了。

这个这个我也从来没有接受过这方面的那个那个那个那个呃内容，谢谢唐主任啊，谢谢石主任非常好的问题啊。

呃，首先呢确实是要就是当然了会不会出现排异啊？这个一般处前呃认为就是就是没有没有这个说法，但是呢我们对受者会做一些处理，比如说他的肠道性进行预处理，然个就类似容。

做肠镜前的那种检查啊，就能这种肠道的侵洗啊，这是第一个。

第二个呢就抗生素可能就是那个短三天之内是不能使用这个抗生素。

尤其是这种呃就是这种，这叫就是广谱抗生素啊，会影怕会影响我们的肠道菌群的这个这个生存啊，是这样的情况，谢谢谢谢嗯。

呃，非常感谢啊非常感谢马云教授的邀请，还有感感谢这个呃贺教授，还有我们那个侯教授的这个主持。

呃，特别感谢这个我们唐教授跟我们上来给我这么一个新的一个题目。

本来原来以为是MDS这个移植结果突然看见这么一个题目，我觉得以前嗯关注的比较少，但是呢这个细菌跟人的健康确实有很多关系。

甚至于就是以前我们这个呃樊代明教授研究这个这个幽门螺杆菌跟那个很多肿瘤的呃发生发展胃癌啊的发生发展关系都是有很大关系。

甚至我们以前军科院嗯还有教授研究的呃肠道菌群，甚至于跟你的人的行为都有关系。

你比如说有些人那个贪官研至有些贪官认为他是这个肠道菌群细菌。

嗯，这发生变化，可不可以用这个进行治疗？当然这个东西都是传为一个笑话。

但是呢我认为通过今天这个课呢，我觉得这个肠道菌群在人的呃健康中的很多的作用，可能我们还确实还需要更多的去探索它。

比如说每个人的菌群是不是它都不一样，它的比例都不一样，它里面种类甚至于它的牙型不一样，会不会影响人的健康，甚至于一个行为模式。

呃，到最后我们就说为什么有些人。

除了GVHD之外，你比如说我们以呃以后就是打化疗造成一个肠道损伤，可不可以也用这种进行类似的治疗，我觉得这都可以去进行探索。

呃，今天给我一个很好的一个提示，谢谢唐教授啊，谢谢苏教授嗯。

好，再次感谢我们唐晓文教授的精彩报告啊。

下面我们有请下一个环节的主持人啊，是来自于中南大学湘雅医院啊，陈方平教授。

陈方平教授是。

呃，湘雅医院的也是院长，也是我们一级主任医师，呃，享受国务院特殊津贴专家，有请陈院长。

啊，首先非常感谢马军教授的邀请，参加本次会议，下一个环节呢非常高兴是由。

呃，我来。

主持下一个环节的学术交流。

下一位讲者是董慧燕教授。

呃，董红燕教授呢，大家应该是非常熟悉了啊。

这个是来自浙江。

大学医学院副医院学科的呃，执行主任呃。

这个有很多的这个学术兼职啊，在MBS做了非常好的一些工作啊呃。

董教授给我们讲题目呢。

是MDS的整治进展。

下面有请董教授。

好，谢谢谢谢。

陈院长也非常感谢马军教授啊，马军所长能够邀请我们到这个海口。

说实话，疫情以后，我想这也是我们血液界第一场非常大规模的这么一个盛会。

而且看到很多的主任和老朋友还是非常开心的。

那么时间有限啊，有二十分钟。

那我所以说在这里跟大家一起梳理一下关于MDS的一些最新概念和一些最新的诊治进展。

那我题目也把它换了骨髓增生异常性肿瘤，为什么这么说呢？我们去年都一直在解读第五版WHO的分型啊，那么我们把MDS的命名嗯改成一个骨髓增生异常性肿瘤。

那么实际上我们就强调了MDS它是一个髓系肿瘤。

他跟ML是一大家族，其实跟m相比，他可以把它归成一种比较偏惰性的那者进展缓慢的髓系肿瘤这样去理。

理解这个病我想可能比较合适啊，当然MDS它有它自身的特点啊，它表现为这个血系的发育异常，所以病态造血压血细胞减少啊，高危像白血病转化就是它的特点。

那么我们再来看它整体的一个发病率啊，其实这个发病率的话，我们根据美国的CR数据库的不断更新。

我们知道这部分的患者在老年人中是一个高发的，它整体的发病率是十万分之三点几到五点几啊，当然对亚洲或者是我们中国的人群来讲的话，我们没有确切的数据，但是我想是不亚于欧美的，甚至在老年人还是很高。

因为有数据显示在中国人群中高危的患者。

更多另外的话呢，它更偏年轻化。

MDS机制非常的复杂，我还是拿这个呃lengenent上面的这么一个模式图啊，其实我们看到MDS发生就是一个随心克隆如何形成和克隆演变的这么一个过程。

我们每个患者可能在这个过程中的某一个阶段发病，某一个阶段被诊断，这也造成了MDS的意制性非常大。

啊，所以我们没有一个普遍的千篇一律的一个方案来治疗这么一大类抑制性的疾病。

当然很多的外因，比方说免疫的状态呀、年龄啊，包括一些呃有机溶剂、杀虫剂环境，一些先天性骨髓衰竭都会对它的一个克隆演变的方向啊起到一个作用。

所以这样的一个克隆演变模式，我们经常会讲啊，我们嗯有一些概念啊，比方说这些患者有克隆的改变，有机的突突变，但是它不符合MDS诊断，我们用CCUS叫克隆性血细胞减少来替代。

如果再往前推断从价研究的价值，我们提出一个i cass或者是。

的概念。

这样来讲，克隆演变呢从早啊到晚的推进，最终的话会发展到典型的MDS，甚至发展到白血病的一个阶段啊，我们有很多的术语来规划这样一个MDS前状态的啊不同的表现。

那实际上我认为CCUS就是一个MDS前期我们很少CCUS发展到其他的肿瘤。

它最终的命运就是像MDS或者是呃AML方方面去发展。

也就是说，现在很多的观点CCUS也可以干预，尤其是那种已经输血依赖的CCUS，甚至做移植，包括一些MDS相关的治疗策略MDSD的克隆演变。

我们以前认为是线性的，其实现在发现它不是现性，它是一个立体的，它非常的复杂啊，所以有理由相信在某一个患者上面，它的克隆是多样的，它有很重要的主克隆可能有有些次克隆我们在治疗过程中，为什么MDS很难取得一个CR或者MRD阴性。

我们很难清除这所有的克隆，所以既有造血干细胞移植。

另外的话，遗传遗传遗遗感性也是一些一部分年轻患者的MDS啊的一些原因。

我不重点讲了MDS的最低诊断标准，这个是一个维也纳的啊。

这个我们想嗯大部分医生都知道啊，他是不是MDS我们要用这样的一些条件去规范它啊，我们去寻找MDS相关证据。

虽在这里的话，其实形态的证据还是非常重要。

虽然WHO中已经提出分子分型了，好像形杂不那重重要。

只是说在分型中我们不太依赖于形态。

但是在诊断中我们去寻找病态发育啊，IS的缓节的形态特点啊等等，这些还是非常非常重要的。

我不再赘述了啊。

另外的话呢MDS的分型我们也是随着对它不断的认识，在不断的修正啊，一会儿复杂，一会儿简单一会和一会儿分。

但实际上的话呢，这都是我们对MDS一种螺旋性认识上升的一个结果。

啊，我们开始觉得这个形态很重要，又觉得它没有一些生物学的一个固定的特性。

啊，所以我们最后用的是二零一六版的这个WHO。

啊，把MDS从低危到高危去区分。

那直到我们这个去年第五版WHU又对MDS进行了一个啊，我觉得这还是一个划时代的里程碑的分类。

第一次在MDS中提出，我们有一些患者可以做分子分型。

虽然这样的分型类型还是比较少啊，但是我想从这里开始以后，我们会有更多的把这种MDS高度抑制性的类型一点点区分开来，把它用一些分子分层去进行一个定义啊，那么在不能分的情况下，我们战胜一种原始细胞低的或者原始细胞高的类型去界定。

当然我们也认识比方说有些特殊类型这种嗯低增生性MDS或者半纤维化的MDS。

那么它有它的规律，但实际上对他们的这个认识还是比较浅，他们的抑制性还是非常的大。

那其实在这个过程中，我们自己也在摸索，尤其是SFS率病问突变的MDS。

我们当时就发现哎，如果说这个患者没有缓解。

但是有这个基因突变，它好像也像这个就是我们所谓的IS，所以我们早期也做着这样的工作。

我们也发现有些基因就影响到它这么一个类型。

有的基因如果存在的话，它其实预后并不好。

所以并不是说SF病病突变，有它就好。

他还要看他有没有合并其他的基因，或者是合并预后不良的啊这种一些因素。

那么另外的话呢，lit p五三双等位基因失活的MDS也是被单独定义出来啊。

这个在去年h中啊也有一些研究，这是一个非常重要的焦点和热点啊，这部分患者其实他在双等位基因失活情况下，它是不是合并了复杂核型原始细胞的高和低，他们有没有关系？其实都没有说清楚啊。

所以对这部分类型的话呢，治疗怎么办？合去合同也是非常迷茫啊，一直也好像觉并不行，但是不不是合更不行。

所以说这是一个值得挑战的类型。

MDS的预后评分，我们也可以看到我们。

也是从一个简单到复杂，从IPSS到IPSSR啊，把整个的一个权重赋予在一个原始细胞数和核型上面。

其实已经是一大进步，但是还不够。

我们发现IPSSR分出来的MDS尤其是中微组的患者，异急性还是很大，甚至DV组的患者，他并不低危。

那这是因为为什么后来我们才发现有很多的基因突变影响MDS的预后啊，我们当时就已经把这个基因突变的结果自己结合IPSSR进行综合分析。

当然这个没有一个非常突学的一个定定义和公式啊，这括突变复合状态。

像我们做的一个DVMDS，我们就发会发现唉它不仅仅有些基因突变，甚至VF值都会影响这部分DVMDS的命运。

因此IPSSM的提出，其实这个提出的话已经也是呃改变了我们过去对MDS预后，尤其是我们不依赖于一些形态啊，虽然我们也保留了额骨髓原始细胞啊，细胞核型，这是非常重要的预后因素。

啊，这里更重要就是引了很多的基因突变。

十六个基因，十七个变量在MDS预后中非常非常重要。

其实我们看到这些变量的前五位都是白血病中很常见的。

也就是说MDS患者如果有了这些基因的话呢，就意味着它非常快的啊会变成白血病。

那么这个评分系统其实到现在为止是最为客观的啊，患者分为六组啊，这六组患者的话，我们能够很清晰的发现，极低危跟极高危的患者生存期从十年到一年啊，这个参差是很区别很大的，包括我们能预计到它的一年、两年、四年的死亡率和转白率啊，包括这样的一个积分系统，改变了我们过去大概。

有百百分之四十患患者一个积分命运，也就是这些患患都要调整整的愈预，其中三分之二的患者是上调的那是因为他们有基因突变的因素在里面，所以是更为精准。

只是说这个百分系统是怎么去用它啊，非常难的。

因为不太现实啊，我们不可能做那么大的套餐。

所以说我觉得在这个IPSSM的基础上，我们还可以在优化。

最近我有一个学生就在做这些分析析方说能把基因固固定少一点的套餐去来做，更能够可行啊。

还有就是其实不光光基因突变突变精精准肯定影影患患者愈预后，在在这个基分系统中并没有设及这一点啊，我们就会发现这是们的的工作啊，像些些因tatt two啊TP五三SSBB问它的VF值就跟预后有关系。

但是有些基因一旦他有，哪怕就有百分之一跟百分之二。

比方说EZH two n rush，他就就育非非常不好，所以说这个我们还不能统一的，就这么一个。

阳性阴性来进行区分，我们再来讲治疗。

在治疗上面我们也可以看到，其实MDS在所有的血液病肿瘤中，它的治疗是很落后的啊，我们说现在是靶向时代免疫时代。

但是这这这些这些药物带来的好处并没有体现在MDS患者的身上。

所以MDS的整体治疗策略还是这样能做移植的，应该是尽快去做移植，不能做移植的。

我们全部建议入临床研究啊，然后才按部就班的按指南去走啊，这是我们中心的一个策略。

我们中心的MDS患者百分之八十都在临床试验的这么一个管理中。

在较低VMDS的管理中，主要是以症状啊症状性血细胞减少进行目标的分层。

也就是说，如果是贫血，那我们就去治疗贫血。

如果是血小板减少为主，我们就治疗血血细胞减少就是这个方向。

如果是多性血细胞减少，我们要评估这些患者是用免疫制剂好呢？还是用去甲激化药物，还是做移植？好，我不再细细的展开了。

因为这这里面的话，比方说贫血的药物像EPO啊、罗特、西普啊、罗沙司，他包括这些药的应用，包括临床研究都有非常的多。

啊，那我介绍一下，我们其实在DVMDS也做了一些探探索啊。

其实我们都知道这些药物很简单，EPO维甲酸是酸睾酮太古老不过的药物。

但实际上的话，我们的老师们都用了这些药物的组合。

我们也看到很多的文献发表啊，在中文期刊上面，他们是有效的。

但他们没有做一些很好的潜瞻研究啊，所以我们就设计的这么一个三药方案去治疗DVMDS半贫血的患者。

我们来看，其实我们的目标是五十二例啊，这个希望它能够比单用EPO要提高疗效。

那么这些患者的治疗过程中，我们就会发现多药联合以后，我们可以看到能够增加单用EPO的患者，尤其是EPO浓度大于五百的患者，它还是会有效。

当然它的应答比EPO小于五百的要晚晚很多。

那么在亚组分析中，我们看到如果是EPO浓度大于五百的患者，在指南上面已经不主张用于EPO了。

但是我们如果用促造血药的联合他的一个反应率，还有百分之五十三。

因为单用EPO，如果说浓度五百的患者。

国际上临床实验的数据是多少？不到百分之二十的反应率，所以它不止专用。

所以我们把这些好的促造血药物跟EPU联合，就可以改变患者的命运。

当然这个工作还在继续进行中，也就是我们还是要从老药中去寻找治疗MBS的方法做到可用啊，如果说非常的昂贵，你即使很好也很难推广，在较高MDS中，我们整体的治疗策略还是移植为主。

然后临床研究啊为辅。

其实呢去甲激划药物这么多年，我们都知道啊，在真实世界中，他的生存并没有让患者大大规模的获益。

啊，所以在这些国外的美国的数据，它的中位生存时间在使用这些药物的患者，唉，只有十一个月到十二月。

当然这些患者是比较高危的患者，并并且我们可以看到去甲激化药物上市了。

后的这些上市后时代跟上市前患者的整个生存数据其实是没有改观的啊，但实际上这个药物当然不好吗？我们有没有对这个药物有没有更深的认识？。

所以我们浙江省四十五家中心啊，前段时间。

就把患者的一个真实世界做了一下，我们选的患者都是去甲激化药物，其实至少要四个疗程以上的患者。

因为一个疗程，两个疗程，三个疗程就不用的患者。

其实你无无从谈起他的一个疗效和预后啊，所以我们挑了长疗程的患者，来关注这些患者的最后的结果。

我们通过这样的一些患者，能够坚持用去甲基化药物MDS它的c压率还是很高的。

百分之三十四。

因为在真实世界中，在所有患者中，他的CR率不管DC和阿阿扎只有不到百分之二十。

但是如果患者能够坚持用去甲激化药物的话，就能有更高的CR率，更好的ORR或者更好的OS。

所以我们看到中位的OSS是是二二十个月以上啊，这里有地他他组组阿扎组还有些交叉组啊，我们再来看地西他汀组跟阿扎组，我们把这两组都分了两个剂量。

因为我在真实世界中，其实我们很多医生是会减量给患者使用的啊，所括d西和阿。

大家都有。

所以我们来看一下，减了量以后对患者的疗效有没有影响。

最后我们可以看到说，首先看DC跟阿扎总队列去比的话，这两个药的CR率是没有统计差别的，就是这两个药都可以用。

另外的话呢，这两个药对患者的生存获益，它我们的数据看来，长疗程的话DC更获益的DC在生存上是有统计学的差别，它能够比阿扎更长的让患者生存获益。

而剂量分组中DC的两个剂量跟阿扎的两个剂量，他们是没有统计差别。

也就是说减剂量的患者并不影响患者的生存和预后，而更重要的是什么？就是这个疗程。

然后后面我会说啊，那么我们再来看啊这个生存上面减剂量的DC两组跟减剂量的阿扎两组也不影响生存啊，也就是我们允许患者可以减剂量，让患者能够达到他一个耐受的剂量。

然后它可以cycle picycle不断的用，所以我们科室的最低的患者可以十毫。

五天啊满满减下来，或者减到十毫克每平方。

五天有很多，这是他的耐受剂量，就是因为MDS的抑制性很大啊，所以最后我们发现疗程数才是影响患者命运。

十个疗程以上的患者的预后就非常的好。

也就是说，在MDS没有更多方法的老年人中，如果用去甲一化药物治疗，你要给他坚持治疗。

如果说他这个剂量不耐受，你可以给他减量，但是呢不要轻易的停药啊，这是一个很重要的一个观点啊。

另外最后来讲，这个靶向时代，我们MDS何去何从？其实从没有停止过。

对MDS我们这么一个探索啊，在过去就已经探索了。

HMA加x只是那个时候x可能就是兰娜端啊，还有HDK抑制剂啊，这里还有PD问，当然并没有做出一个统计的差别，也没有做出生存的获益啊，这个老消教药做屡败屡战，其们在MDS就疗用。

就前前妇治治啊，另外最新的一些靶向药物啊，这里最。

最热门的BCL two抑制剂，包括嗯team three CD四十七这些免疫检查点抑制剂以及一些碘突变。

抑制剂都是引领现在最新热门的啊一些靶向药物。

这个是在前年IC中，我们看最活跃的药物，就是这些药物。

而且他们在前面一二期研究都能证实联合去甲计划药有有非常好的反应，甚至对一些高危的患者，我不一一去讲了。

那么这些药物是不是在持续研究中的？我们看去年的h还剩下哪些药能够走到三期？这里还有team three啊spbata mab CD四十七magrory mab BCL two，这最后一个是一个伪甲酸的类似物的抑制剂。

那么这些药物能够推向三期，也就是说它还是比较顺利。

如果没有声音的话，一定是失败了。

所以我们也在期待这些数据三七的结果，我们可以看到它的终点就是OS啊OS是非常重要的终点。

谁能做出OS的差别，谁就有可能被MCC指南中第一个啊被纳入进来。

那么我们再来看国内的一些CD四十七也是这现在就弯道超车还是非常快的去进到那个药到三期。

所以我包括这信信达在去IH中都发出的声声音啊，他们有很好的药，尤其是我觉得国产的天进的，还有康方的这些药物，我们都在用，都非常的安全啊，我们也期待这些药物能够早进到三七。

那么在高危中，其实我们有一个工作，就是地吸加阿全的这么一个联合，也完成了三七研究。

那么我们其实在早期做了他们的一个良药联合机制。

这两个联合机制发现它有个很特意的就是阿全能够克服地西他汀的耐药。

我不再仔细讲其中的内部的机制。

啊，所以我们这个工作从一八年开始。

做啊做了到现在也快将近五年了，一共入组了大概两百二十多例的患者啊，一组是DC单币，一组是联合组。

那么我们的这个数据最近在整理中最后的一个患者随访结束了，我们的终点就是ORR我们确实做到了联合组的OR是明显高于单药组。

就是DC加上RR啊，这个是我们预期的一个终点。

另外的话我们来再个来看啊，在生存方面的话，我们发现两药联合的PFS也是有统计差别的。

阿全是一个非常安全的药物，它没有骨髓抑制啊，所以说HMA加x那个x如果说它非常好，但是骨髓抑制如果很严重的话，其实它没办法对老年人患者做的cycle和bicycle也很难成功。

所以我觉得阿全还是一个很好的药物啊，所以这个工作最后的数据还没有嗯没有定型，也许我这个数据还不算数，给大家做个初步的展示。

那么其实我们浙大院MDS中心这几年一直在做研究者发起的研究。

现在我们有非常多的高危低危的研究，也就是去走一条适合我们中国患者的路吧。

好，最后也是呃展望一下未来。

我想MDS的话应该来说，我们对它的认识应该是越来越深了。

它的分子的分型是势在必得的。

而且是后面的话呢有更多的亚心会出。

另另外的话呢，它的预后评分会更精准。

我们在MDS去用药的指导下也会更精准。

最后的话就是治疗还是需要探索，除了做移植以外的药物的治疗。

啊，还需要我们做更多的努力，也感谢大家，欢迎大家有机会到我们杭州来。

好，谢谢。

啊，感谢普董欢燕教授啊，就MDS的诊断治疗，特别是他们自己的一些探索性的工作，非常精彩，谢谢。

那么这个环节呢，也有两位。

主持的呃，点评的嘉宾，一位是纪林华教授。

呃，金年华教授是来自广州市花都区人民医院，也有很多学术抬头啊。

呃，另外一位点评嘉宾呢是。

王亚飞教授。

王亚飞教授。

来自天津医科大学肿瘤医院学科的主任有很多学术兼职呃。

下面就请这两位教授来进行点评。

好的，谢谢陈芳平教授的介绍。

嗯，今天也是感谢马军教授的邀请，嗯，也听到了我们的女神嗯，佟主任的非常精彩的讲座，把这个MDS从他的分类分型啊预后评分，还有治疗的最新的进展，非常多的信息啊，大量的信息在很短的时间内都给我们教讲了很多啊，收获也非常大。

讲次感谢。

那在这呢也是机会难得，想请教佟教授一个问题，就是在这个治疗过程中呢，刚才佟教授讲到了这个原发病的治疗非常多啊，我看你们也有一个临床实验，就是罗特西普的应用。

我想请教一下这方面的问题。

因为罗特西普他可能在这个呃出血依赖的病人里面，确实是一个非常好的药。

那我看到他就是在国外有那个midi list，他有他他在MDS里面有一个是DV的患者，另外一组呢他用了MDSM拼和那个。

环铁再加血小板增多的这种患者，我不知道他这个选择的依据就是为啥选这一类的病人。

另外就是在你们用这个呃这个临床实验中，对这个血液学的毒性，就是我们MDS可能合并血小板多的多一些。

那在这个这个方面有没有一些经验，谢谢童教授。

好，谢谢谢谢季教授。

因为时间问题没有展开啊。

那么罗德西普是一个红细胞成熟剂，现在获批是用在其实是地贫，在中国只有低贫，在国外也获批了MDSIS的或者SFB病突变的这么一个类型中。

其实这个红细胞成熟剂的话，它应该要求第一个这个患者是个低危的的，他应该细的生存期它是以贫血为主的。

另外的话它红细应该相对是增生的。

他要把这种增生的红细胞促成熟熟。

所以说这这我才觉得就是他选这个药最关键的不管它是什么类型，这是几个大的前提。

那么实际上这个药物的话呢，它也是受到很多应。

输素的干扰。

比方说如果是输血依赖的患者非常重负荷的，或者说EPU浓度很高的患者，他的疗效可能就会差啊。

这个也是罗德西普。

现在大家觉得有时候觉得效果并不好，其实是我们剂量不到位啊，他的临床试验的剂量爬的太慢。

现在我们觉得这个设计还是有缺陷啊，所以我们现在剂量都是比较大的剂量，其实就是超过一毫克，每公斤去。

其实至于IST的话，我想他可能因为他觉得是一个IS的类型，可能相关一些也去做这么一个尝试吧。

当然也没有非常好的定论啊，这个类型本来就就会很少是这个问题吗？。

好，谢谢佟教授。

好，感谢会议的邀请，感谢陈院长介绍，也感谢童教授精彩的报告。

呃，我主要是做骨髓瘤和淋巴瘤的呃，MDS这块已经很多年不接触了，所以想请教一个呃，可能稍微有点low的问题。

那么淋巴瘤有一个MDA呃，有一个呃弥漫大b它也是抑制性非常强，分型分的越来越复杂。

觉得有些时候感觉好像跟MDS有异曲同工的这样一个可这个呃相似的地方。

所以对弥漫大b这些年的治疗的一个探索，就是越来越呃发现就是针对这种孤立的信号途径的这种阻断剂，其实做出来都是一些阴性的结果。

反倒一系列的这种啊单抗双抗ADC药物啊，现在展露出一些非常令人鼓舞的效果。

所以我有时候也在想，对于MDS这样也是对这些年的定义来看，也是分型越来越复杂，对它的认识实际上是啊越来越实践是分的越来越精细，而且能认识到它的抑制性也是非常强。

所以我就想就是就您能不能给我们介绍一下，从您的角度来讲，这种它将来我们还是把希望放在这种啊信号途径的阻断剂，还是说这种将来的免疫治疗可能会更有突破呢？好，谢谢谢谢丸子瘤跨界来谈啊，是这样的啊。

其实我们我想最近五到十年，我们其实在血液各种疾病中，它最大的突破就是精准它所谓的精准体现在哪里？就是我们用分子手段去寻找，当然基因突变是可能是最容易的，也是最好推广的。

但是我想分子的改变不仅仅是基因突变，所以现在有什么蛋白组穴呀、代谢组穴啊，这些只是不成熟，我想未来一定会纳入到我们对一个疾病以后，怎么知道我们临床性进行诊断，那么弥漫大病淋巴瘤现在已经有很多的分子分型的系统。

其实我们科室已经展开了这么一个潜在的研究，我们所有的弥漫大病来了以后，我们一定要做二代测序，当然是第二个疗程程会给它进行一个策略调整。

HR加x，而这里面有BTKE制剂，有PISDKE制剂、有莱纳端等等，都会包括包括我们一些去甲激化瘤都会相应的用在不同的分型上面。

所以我想淋巴瘤的话，它一定是也是高度抑制性的，一定是呃不仅仅是信号通路。

其实免疫治疗在淋巴瘤是最直观的，最成功的单抗双抗抗体、脑链、药物抗体都是免疫成功。

但是这些免疫治疗也是有失败的那这里面还有一些机制，我觉得应该是融合在一起的啊，护家手都对不对？好好，谢谢，我没有问题了。

好，谢谢。

再次感谢蒋仔和两位点评嘉宾啊，下一位下一个环节的主持嘉宾是。

左文浩教授和沈建珍教授啊一位来自首都医科大学朝阳医院。

另外一位呢是来自福建。

医科大学附属协和医院有请两位教授。

好，下面我们开始进行下一个环节啊，非常荣幸呢和沈教授一起主持。

我们尊敬的刘代红教授的讲座，刘教授呢是在中国血液，特别是移植领域有很深的造诣。

现在是解放军总医院血院医学部的主任呃，是我们目前血液系统里面，在这个军级是最高的啊，现在这个是今天呢，他给我带来给我们带来的题目是那个二零二二年美国血液年会成人吉林的最新进展。

下面有请啊刘教授给大家做报告。

谢谢主干哲教授。

呃，深情的问候一下很久不见的血液界的同道和老师们。

我今天想呃跟大家分享的是因为北京医学会啊，唉这个屏幕上啊看得到那个北京医学会，每年做爱式传达。

呃，今天跟各位老师分享的是去年十二月初美国血液年会上的呃爱式传达关于吉林的部分。

这部分吉林的数据呢，它有很多新的临床研究新的数据。

呃，它主要关注的人群呢是年龄偏轻的。

呃，有b吉林，t吉林还有偏h阳性吉林的最佳策略，为什么年纪偏轻呢？事实上他拎出了。

呃，最好的年龄预后，最好的年龄b激淋在青少年和年轻成人的诊疗进展呢，是这个圣路易巴黎的那个学校，就那个医院，就是moti i教授的那个医院的。

现在的EBMT的主席，也是那个法国的哈，法国人写的。

我们知道青少年和年轻成人的b激淋呢？事实上现在他的化疗方案呢都是呃倾向于儿童的肠疗程方案。

它的特点跟成人的b激淋的化疗方案的相比是重用门冬腺胺酶大剂量的MTX和很强的中枢白血病的预防。

这个疗效呢其实是在所有年龄的b激淋病人中提升了疗效最长最高的年龄用到了五六十岁也在用，只要他能耐受也在用。

这个儿童方案越年化疗强度差不多到顶了。

嗯，没有什么办法增加了，尤其是对成年人，他整个在年轻人里的疗效是多少呢？CR率在百分之九十左右。

其实是非常好了，越年轻的病人，五年的年s可以到六七成。

那么岁数再大一点，或者在这部分人年轻人群里疗效怎么再提高呢？事实上，除了新药，还要靠早期的b激淋的危险度分层还有MRD监测这个里边列出来了呃，b激淋的一些跟预后相关的一些呃遗传学分子生物学的标记物。

我们看绿颜色的预后，好的，有很多预后不良的在b激淋里面认识越来越充分。

还有就是MRD我们知道年轻人里边的年龄越小，这个MRD它整个评估要比成年人放的这个这个呃程度要宽限一些。

比如说他他诱导以后，百分之一到五巩固以后零点零五到零点一，这个介质呢要比成年人要粗。

那么当MRD上升的时候，毫无疑问化疗维持就达不到。

刚才说的那么乐观的疗效了，就要掺入异经移植等等这些啊更强度更大的治疗。

那么呃介绍一下新药，在这部分人群里病激淋的呃现状。

CD二十二单抗一九年美国FDAP上市以后，它其实最初的适应症是难治复发病激病。

那么我们看现在在一线治疗里边，可以最大的推到七十五岁、六十五岁，四十五岁的成年人已经推进了一线。

这里边罗列的是呃CD二十二在MRD阳性的病人里边，或者是首次诱导之后做早期巩固强化的这些临床研究，都是现在正在进行中的国际上。

都是很新的。

呃，贝林妥欧CD三CD十九的这个双抗最早的适应症也是难症复发。

那我们知道它把中围生存时间延长了四个月，它就被批上市了。

那么我们看这个一线它也推进来了，在去年前年，它就已经在一些老年人群里边长作为长期维持。

我们看贝林妥欧在MRD阳性和诱导以后的。

治疗实际的前移一线治疗已经非常的多了，它还被用在骨髓异经骨髓移植之前是MRD转阴，甚至是移植之后的MRD阳性的干预。

我们知道b激淋在移植之后MRD阳性的时候，我们原来会做干预性的DLI啊，或者其他的呃小的治疗加上DLY。

那么贝林妥在这个领域非常的。

呃，有希望甚至有少量的病例提示，在移植后早期MRD阳性的时候，我们通过贝林妥欧，甚至可以规避掉。

KT也是在往一线推，这个是呃推到MRT阳性的病人里边三个标准化疗以后，也危险残留脉转阴的，它细胞数跟体重有区别。

我们看看TG淋最新的进展。

TG淋有一个跟b激淋有个区别，就是他初诊时候的遗传学和分子生物学的标记没有。

那么对预后有提示意到现在为止也不太行。

那么他的化疗方案呢也是往儿童上靠跟刚才的特点一样，它整体取得的业绩要比冰激淋差一些。

呃，缓解率很高，也是八九十青少年年轻成人呢五年可以到六七成。

我想这部分数据大多数是西欧和北美的数据啊，有问题的是大概三成的病人依然MRD阳性。

那我们知道这部分病人几乎都会在一年半左右之内复发，走向复发。

我们知道说的难治复发替基林的时候，大家都知道耐拉宾疗效很好。

从国外买好多年了，中国医生都这么干，呃，看他的适应症呢，事实到现在它也不是一线治疗。

零五年，美国人就批了替基林的二线治疗难治复发的病人里边二零年才有一线治疗，肯定他疗效的数据。

呃，现在的一线治疗呢，在成人领域里边，还是在临床研究阶段，他一线依然没有批适应症。

那我们看他联合t级那边经典的MTX和门冬的这个方案，这个分了四组。

这四组里边呢其实是两类MTX，一个是新的那个剂型，用大量的MTX。

然后在两类MTX里边一组加奈拉宾一组不加耐拉宾，呃，最多的做到了三十一岁，偏年轻耐拉宾的剂量是每平米六百五呃五天。

在巩固强化阶段呃，疗效还是不错的，整体五年的无病存活率，在年轻成人里边很高百分之八十几。

那么奈拉宾的优势是什么呢？降低了中枢复发，不用耐拉宾那一组中枢复发五年的率是百分之七。

用了奈拉宾百分之一点三，它把它降下来了，早期巩固，然后在两类更强的方案。

hiper CVD在成人TG病里边，这个研究呢比类两组。

一个是八个hyper CVD以后，还有一个呢把奈拉宾提前到第五个第七个巩固里边，我们看把它提前的这一组剂量，还是刚才那个计量，每平米六百五提前那一组呢？。

用奈拉宾这一组远好于不用那一组。

你看他的对照组的这个长期存活率不一样哈，刚才那个都达到百分之八十了，这组对照组里边百分之三十八，你不能说hyper CVD比那个hydle SMTX家门冬更弱哈。

它其实不同的临床研究里边人群不一样，呃，整个的疗效不能这么平着，比那么同一个临床研究里边的前瞻对照还是证据更强的。

呃，这个。

奈拉宾的一线的治疗，还有一个就是在早期第二个疗程诱导以后，就加上我们看左侧的这个方案。

奈拉宾加量了每平米一千五，虽然用三天也比刚才那个六百五用五天的剂量要大，他早期加嘛，没看到这个，他没有看到疗效的差异。

认为研究者认为这个剂量还可以再提升，认为提升以后疗效还可以更增加右侧的这个这两项研究其实都涉及到年龄很大的五十多岁的成年人，右侧也是用同一个剂量高危TG零巩固的时候，他用的疗程多。

期待能看到更新的方案。

这个里边是除了难治复发吉林的耐拉宾研究，还有我们呃呃早期巩固的临床研究，呃，初步的疗效已经出来了，三年的无病存活，还是可以提到六七十。

所以整个在把四五十岁的成年人加进来的话，远远差于那些年轻的成人。

但是有了奈拉宾的前移之后呢，五六十岁、四五十岁的成年人，大概我们可以拿到最好的疗效，可以拿到三年，百分之六十五、六十左右，还是把整体的替基林的传统治疗提升了。

因为在这个领域，过去三四十年进步并不大，我们所有的心钙很难新，新药很难覆盖这部分病人。

看看新药CD三十八在骨髓瘤里很多很常用它这个三十八这个靶点呢是存在于各类淋巴细胞表面的。

就是那个dara CD三十八单抗已经被最新的研究里整合进了难治复发t金淋的病人里边dara合用。

嗯，它的用法儿童病人里边难治复发的啊，缓解率百分之八十三。

那么青年年轻成人里边百分之六十非常的可以耐受。

在难治复发的t吉林这个疗效也是蛮惊艳的。

三十九例例数不多，右侧的这个也是每周用一次一千八百毫克八个疗程用下来。

那么在这个领域里难治复发的t基林刚才说耐拉病往一线推，其他的新药呢啊还首先批的适应症，恐怕还是在难治复发的人群里边右侧的探索呢包括CD七七五三十八的KT。

我们知道道培医院也已经有相当多的CD七的治疗难治复发。

t金林的数据在国际上展示。

然后这部分新药还有一部分是BCL two的家族。

我们知道维奈克拉是BCL two的靶向药，这个ineval collapse是BCLXL和BCL two的。

呃，整体的靶向药们的联联合呢在南复复发替吉林里边粒术很少慢慢的爬坡，但是整体的疗效还是不错的，他们的有效率在百分之五十到七十，其中有三分之一病病人可以MRD转阴。

我们知道难治复发，t吉林大概中围存活时间在半年之内，他能够拿到一年OS百分之三十，其实还是。

蛮有希望的这个方案呃，做化疗的医生，有经验的医生会很容易想象，他一定非常安全，很容易耐受。

PH阳性疾淋，去年ash education上面。

PH阳性疾淋有两个作者讲了两个题目，内容差不多，我把它合在一起。

呃，前边简单的介绍呢就是PH阳性激淋b激淋啊，它大部分基因是五六成是p幺九零，呃，少部分是二幺零，还有不到百分之一的是二三零。

整体来说二幺零比幺九零更差一点。

那么它的伴随着这些些呃KCF one的缺失，提示它不良的预后。

呃，PG阳性疾林只要有移植条件，一代二代的TKI联合化疗，并没有取代伊基因移植达到治愈一代起了什么作用呢？伊马替尼其实到二零一九年，艾氏的腔调还是整体腔调。

伊马替尼联合化疗去做最初的诱导，甚至早期的巩固。

那么呃然后送进异基因移植。

事实上，伊马替尼的作用就是他联合化疗，让更多的病人获得了缓解。

更多的病人，因此有机会走向移植。

仅此而已。

二代的达沙要比尼罗的数据多。

那么达沙替尼联合化疗呢，效果也不错。

可是他有移植，没有移植疗效还是差很多，所以没有起到呃替代的作用，替代移植的作用。

那么在单独报道，伊马替尼和达沙替尼。

联合化疗、治疗皮血、人性性疾淋的丹单臂的队列的研究里边它疗效很高，有百分之两年，三年无病，存活率有百分之七十的、八十的、六十五的很高，所以跟移植也差不多。

但是我知道他到了跟三代普纳替尼比的时候候它就下来了。

所以所以我觉得研研究证据和力度还是蛮重要，普纳替尼单臂拿到了百分之七十甚至九十的。

无病存活，这个是他联合化疗的。

你看他跟达沙一比，就把达沙比下去了。

达沙只有四十六，普纳替尼接近三年，无病存活率七十。

他跟。

这个呃贝林妥欧一笔，大家知道二零年报了一个非常惊艳的数据啊，这个是整个在普纳替尼第三代替钙出现以后，整体的全球的血液界的临床研究，对一代二代疗效的一个归纳，一代二代也仅仅拿到了五年的时候，随他问世时间长，随访期也长。

那么五年总的OS这部分病人也就是一半二代，可能好一点，稍微高一点，一代代就就到五年，就就是成三年年。

五年年后后，有个个非集中的的降降是复发率率中的体现，头头年都没什么么题。

二、以在一二代的时代，依依建议c二二只只有移植的适应症和没有禁忌症，还是要靠一经移植来治愈。

我们看普纳替尼最新的研究就是这个GCO二零二二的这代贝贝林欧，很多老师都关注到了啊一代代代方代。

很容易耐受。

当然普拉替尼有很多毒性，但是在能耐受的那部分病人里，他和贝林妥肤联合两年OS百分之九十三，非常之惊艳，而且里边有。

近九成的病人。

完全分子生物学环解非常好。

病例不多，最大的到八十岁了，这是一个呃罗列。

我们看呃这个普纳替林和化疗最下面三年拿到了九十六这个。

嗯。

伊马替尼和达沙替尼那个第二个第三个四十三五十二的那两组病人呢，其实在五六十岁的成年人里会更高。

大家注意到他中位年龄就五十五五十多岁了，最大的到八十岁了，其实早期对老年人还是。

还是还是可选的。

在国内，现在普拉替尼没有那么容易拿到的情况下。

关于PH阳性疾病，还有一个事儿，就是有了TKI以后，你的首次诱导用VP就够了。

那么是不是？而且PH阳性精病不像慢粒那样。

它MRD很快转阴闭塞RO很快到零。

那我们是不是能像慢粒那样去治PH阳性精灵如此简单哈伊马替尼加个v加一点激素就够了。

这个研究呢告诉我们。

如果你前边诱导方案极弱，后边一定要两个以上的强巩固，就是这个世界是能量守恒的，没有天上掉馅饼的事儿啊，后边要避免复发，你要拿到刚才那个文献上说的三年五年，百分之六十以上的存活率，后面一定要加至少两个强巩固把MRT降，把真正的我们检测不到的那部分残留降下来。

这是TK联合贝林妥达沙也有和贝林妥欧的数据，整个缓解解率接近百分之。

然后后达达莎贝贝林妥的那个随访时间呢，相对的短一年半也到了百分之八十九。

呃，中位年龄，他一旦做这样的联合，大家看看家也叫kim o free等等的。

这样的叫法，他都是给老年人用的，耐受性非常的好，极，其安全最高的都用到了八十岁的病人。

那么这个里面也是普纳联合贝林，贝林妥目前。

的疗效最好。

呃，疗教这么好，大家看到八九十我自己的感受啊，这几年也在用一些有钱人也在用这个豪华方案。

呃，也多次请请这个建翔所长，很多国内白血病的老大帮我们会诊，大家都强调一个什么事儿呢？就是标志性事件，比如说治着治着脑白了，你本来中枢很好，治着治着骨髓里都很好，但是突然脑白了，类似的髓外的侵犯，这样标志性的事件呢依然。

对整整体未来的疗效有全盘的否定，就是他治着他标志性事件出来了以后，你还是靠这个原来的方案维持不太久了。

嗯。

这个是呃深度，这个是MD德森的，他用了最强的andm d德andson，很愿意用hyper CVD联合各类TKI的一个呃一个比较。

这个里边两成的病人用一代四成的病人用达沙，然后三成的病人用普纳，他讲什么呢？他这个研究最后的结论就是给大家就是我们早期诱导很好，然后MRD又很早转移又年纪不太大的病人。

现在国内有一种倾向，就是把这部分人群拎出来做字体。

这个里边讲特别早期就是他降的很快。

MRD很快转因很敏感的这部分病人做不做字体是一样的意思就是你TKI加化疗维止就可以了。

跟大家分享这个不同的声影啊，然后就是移植不移植的事。

其实刚才已经说了，一代联合化疗，两代联合化疗替代不了，移植普纳替尼。

这个他做的对阵研究跟移植比呢普纳替尼结核TKI三年OS是百分之八十七，移植同期队列只拿到了百分之七十。

但是应该说目前普纳替尼联合化疗肺移植这部分数据呢，其实我我个人觉得它更适合老年人非移植适应症的病人，就单就他这部分疗效数据来说啊，随访的人群还少，例数还少，时间还短。

呃，TKI这么牛还是有抵抗的问题。

在TKI耐药的那部分病人中，现在在探索维奈克拉联合TKI呃，整体早期半年一年的疗效还是非常不错的，因为毕竟是急性白血病嘛，到了难治复发，再加上一个药，能够这样短期内逆转，它病例数非常少，二十例十例这样的病例数。

嗯，但是这样能够逆转还是很不容易的，利用很短的时间跟老师们分享。

去年美国血液年会关于急性淋巴细胞白血病的最新的治疗进展。

b激淋呢主张儿童方案的大背景下，要重视危险瘤分层和MRD检测。

呃，新药原来在难治复发的适应症里边，在向一线就是诱导后巩固推进t激淋呢，耐拉宾的治疗时机也在前移。

还有CD三十八这样新药的整合。

和CD五CD七的卡t等等。

成人的p性阳性。

疾林呢现在的治疗的呃大疗效是几乎我们用TK联合化疗，可以把九成的病人搂到CR one里面去。

然后有一半的病人可以完全分子生物学环节。

早期前三个疗程之内，整个的治疗倾向低毒化，但是三到五年甚至更久的治愈，大多数目前还是要靠一经移植来解决。

对那部分没有异间移植脂征的病人呢啊。

这个普纳替尼联合新的贝尼妥欧啊，目前疗效是最为惊艳的，谢谢大家。

好，感谢我们刘教授的精彩分享啊，给了我们很多最新的数据。

让我们看到了在t吉林里面移植的地位几乎不可撼动。

在PH阴性的b吉林里面也几乎不可撼动。

但在PH杨吉林已经看到了这种啊争议性，特别是最新的数据已经系移植相媲美，甚至有些地方更好了一点。

因此这样的数据值得我们进行期待。

下面呢有请我们呃沈教授来这个下面讨论环节啊。

好呃，非常感谢我们主教授的一个主持哈，也非常感谢我们刘代红教授非常系统的分享的二零二二年的美国二次联会的成年人吉林的这个最新进展，主要是三个部分。

刚才我们主教授做了一个非常好总结，因为时间关系，我想呃我们进入呃我们的讨论环节吧，因为讨论环节有我们有两位嘉宾，一个是白岩松教授，还有谭庆环教授啊，刚现在安排之一位了，好像是不是白岩。

钟教授好，那白先生教授我就不用介绍，因为时间关系，它上面写的非常的清楚。

我们为了节省时间，那进入马上进入主题，进入我们的自己的业务的讨论吧。

请有请白教授。

好，感谢沈建贞教授中护教授的主持，引导介绍，也感谢刘代红教授。

呃，今天结合我们呃最新的爱是给我们分享的呃吉林的这样一个治疗的进展。

那像刘老师刚刚刚分享这样，那么对于成人的呃急性淋巴巴呃，急性淋巴细胞白血病。

那么在传统化疗时代，呃，他的疗效远远不如这个呃，儿童的。

那么目前随着免疫治疗，我们有这么多的免疫治疗的手段，像刘老师分享的呃特异性的单抗，特异性的双双抗。

那么还有这个ADC啊，还有我们免疫，其实还有免疫检查，免抑制剂以及卡t那么这么多的免疫治疗手段的确是我们的呃，特别是b急淋的呃患者的疗效，对吧？。

到了一个长足的进步。

那么在这种这些众多的免疫治疗的方案中，呃，我想请教刘老师，那么咖t呢可能是从总体的疗效来看，要比这个抗体类的要略胜一筹。

但是的确卡t在从制备到回收各个环节都有可能出问题，而且还需要一个等待的时间。

而刚刚刘老师分享这些抗体类的呃免疫治疗的方法。

那么目前呢呃随取随用，而且呢呃。

去年的艾始我感觉到他还有一个前移的趋势，包括首次复发的包括氢MRD，也包括在一线治疗中联合化疗以及联合呃TKI对于皮脂阳性的这样一个一线的治疗。

所以想请教呃，刘老师呃，这些呃单抗类药物和catty，您呃，将来或者目前是如何何选择？那么还一个个问问题，对于复发南治CT三十八单抗，我们也曾经尝试应用对于复发难治，但可能我们做的呃还是例少少感疗效效是是特别别优优越，也没有超过像刘老师师说，这个复复难治治能很难超过半年的这样的时间，不知道在您的中心呃CT三十八单抗呃是是如何应用采用什么样的这样的一个组合方式。

好，谢谢谢谢您。

呃，白教授。

因为不是我自己的工作，只是跟大家分享最新研究方案。

我个人觉得b激淋领域里边这么多新药啊，呃因为国内现在也都拿得到了，无论是贝林妥欧还是CDR十二还是KT也有上市的了。

嗯，肯定是在这里边说哪个好，哪个坏，哪个特点，我听过网索的夹克，人家问他这个问题的时候，他都不予评论。

我在这评论也有点。

有点也有点二哈。

但是那个还是呃就借着分享数据的理由吧。

就是在他一九年上市之前，一六一七的那些临床研究数据里边，看似CD二十二针对的病人的肿瘤复荷更高。

然后这几年越来越那个贝林妥也是难治复发的，他也肿瘤复合很高，可是越越用着用着。

我个人感觉这个他在MRD阳性的领域里边用的越来越多了。

那这是不是可以指导我们在病人里边分类呢？我不知道，后面我不敢说，呃，他t呢最初也是更广泛的。

这个主大夫沈老师他们都是很有经验的医生，也用在肿瘤复合极高的难治复发的病人里，你看现在也在往MRD前移了国内的通道，国内的很多单位。

呃，我其实我个人专业上有一个担心，就是我们成人吉淋的化疗，并不是这些方药用的多与少，而是我们成人的化疗方案靠不到儿童方案上去，大家不敢用儿童方案用的少，用的疗效，不没有把儿童方案上好，我倒是觉得这个越多了。

因为很早期不要指望单靠一个抗体就能解决。

那么抑制性的白血病细胞的问题。

呃，非常感谢，因为时间的关系，再次的感谢我们戴宏教授非常精彩的一个分享啊，时间关系我们就进入下一个环节，由刘辉教授来进行大会的主持。

那刘辉教授，我想也不用介绍太多了。

我们把这个主要的时间还是节省在我们专业的讨论跟学习上面有请刘辉教授，他是来自于我们北京医院的血医科主任，好吧，有请。

好，谢谢沈老师的介绍，也也谢谢主洪胡教授授的介绍，也感谢马军教授的邀请。

非常荣幸呢介绍我们下一位讲者呃，是我们徐巍教授。

徐位教授呢在曼林领域是我们的带头，而且且了非常多多引引性的工作简历，我就不念了，交给徐巍教授。

好，谢谢谢谢刘辉老师的介绍，也感谢会议的邀请。

那我今天的题目呢是新药时代曼琳的耐药机制的研究以及对策。

那我想新药时代，那就是指的BDK抑制剂或者是BCR two抑制剂这样的一个治疗时代下。

那我们的曼林，我们有可能会参呃会面临着耐药的问题。

耐药了以后，我们怎么会去有什么样的对策？从这个BDK抑制剂二零一七年上市以后，其实陆陆续续现在各位老师都会有面临手上有BDKE制剂、耐药药患者对对，患那BDK耐药了。

我们接下来后面我们会去怎么样去处理，以及他耐药的主要原因会是什么？。

那从最新的nc c指南，从曼宁的一个治疗推荐一线的优先推荐，其实仅仅只保留了新药，只有BDK抑制剂，包括阿克替尼、维奈克拉，还有泽布替尼一线。

那伊布替尼因为它的毒符反应退到了后面。

那其实我们现在的分层曼凝以前我们分层还会年轻fit的，老年n fit的，还有p五三基因异常和不异常的。

其实我们现在看，从整个指南推荐已经把这个体能状态的一个分层去掉了。

为什么？因为无论你是年轻的还是老年的，都是推荐BDK抑制剂作为优先推荐，认为这样的一个分层没有必要了。

年轻人也应该以普kifree的方法靶向治疗，你是主要的一个治疗的一个推荐。

但是到目前为止，其实最佳的一个顺序，我们不知道到底是先用BDK two抑制剂还是先用BCR two抑制剂在国外会有这样的一困困惑。

但是我国国内其实有太大大困困惑，为我们们BC two抑抑制剂目适适应症没没有获批，我们一定。

还是会去先用BDK抑制剂，然后BTABBCRT抑制剂放在后面。

好，那我们接下来我们首先来看BDK抑制剂我们耐药的机制会是什么呢？从我们现在BDK抑制剂主要的一个耐药的原因还是BDK的突变。

那BDK突变呢？从伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼，还有奥布替尼这几个BDK抑制剂其实它都是一个叫做共价结合的BDK。

它主要的结合作用机制，就是去结合到BDKC四八幺这个位点上面共价去结合它。

一旦我们c四八幺发生突变，这种共价的结合就会变成了由原先的不可逆结合，变成了可逆体合，因此就会导致IC五零明显的增加，所以它会耐药。

那除此导致泽布替尼还发现了就是l五二八的亮氨酸五二八色氨酸的突变。

这个突变呢其实不是在结合位点上面突变，它也会导致泽布替尼。

那现在有更多的是一些非共价结合的BDK非共价结合BDK以莫三零五为代表，其实lob DK的突变的位点会更加多。

因为它不是以c四八幺这个位点去结合它。

所以在现在这个loxso三零五的一些BDK的耐药BDK的一些突变。

发现呢BDK四幺六啊BDK四二八，还有四三七以及七四四七四这样的一些突变都是会导致loxso三零五的突变。

此外呢它和泽布替尼还有个共性的一个突变，就是五二八的突变。

但是一旦出现五二八突变，以其他的就是lox so三零五的这样的一个使用也是会耐药的。

好，所以我们讲到了BDK的突变本身这个基因的突变是导致BDK抑制剂耐药的主要原因。

而共价结合的BDK是以四四八幺突变最主要好，那我们刚刚也提到了，其实从伊布替尼开始，第一个，第二个就是阿克替尼，然后呢有了泽布替尼和奥布替尼这些虽然结构发生了一些优化，但是它的作用机制没有改变，它都是以这个呃这个BDK抑制剂就结合到BT尼尼。

栓栓残积上面的c四八幺这个位点上面导致呃它的重剂质是共价的，不可逆，结合去抑制BDK的活性是这样的一个作用。

机基一旦BDK发生了突变。

四八幺发生了突变。

那这样的一个IC五零就大大的提高了。

那因此BDK这个位点的四八幺的突变是这些共价结合BDK共同的一个耐药的一个主要的一个原因。

四八幺最常见的的就四四幺幺s的突变。

除此之外，还有四八幺f四八幺y四八幺r等等的这样的一些突变。

那其实伊布替尼之前，也就看到他在这个耐药的患者当中，他可能会去检测到四八幺的突变，大概会有百分之六十增到百分之七十的病人会有，还有呢就是下游的PRC gama two的一个突变。

那从伊布替尼它对BDK耐药的这个细胞株也可以看到，一旦发生突变，它的亲和力其实是有明显的一个影响。

那从BDK的这种结核有明显的一个下降。

第二个呢，突变株的磷酸化水平也是要比非突变株有明显的一个增高。

此外呢，这种突变株的BCR下游信号也表现出明显的一个活化的一个突变，因此产生耐药了。

那另外它的下游PRC gama two同样也是BRR信号通路当中非常非常重要的一个关键性的一个一个一个因子。

那PRC gama two它主要它的突变，它它的主要机制是与BDK结合进一步去激活下游的多条的一些信号通路。

那这些信号通路的激活，从而导致疾病的一个一个一个一个一个异常。

它的突变可能会发生我们BCR信号通路，不受我们这个BDK的一个呃影响，而导致一个突就是突变。

那它主要的一个突变的一个后面介导的b下信号，通路的活化是不依赖于BDK抑制剂的。

也就是说嗯你下面通尽管你BDK进行使用，但是如果下游的PRC gama two发生突变，但是也会导致耐药。

那另外PRC伽玛two突变导致耐药的在一些体外的一些实验，就发现它会导致这个伊布替尼的一个耐药是不依赖于BDK。

那如果换成了SYK，因为我们知道BCR信号通路当中，其实有非常几个关键的激酶。

BDK是一个关键激酶。

PR三k也是一个关键性激酶。

另外还有一个就是SYK。

那如果对于PC伽玛two突变这份病人靶向SYK或者是令这样的一些抑制，也可以导致就是可以让下游的信号通路的一个改变。

所以可能我们采用SYK或者是令这样可以抑制s呃这个PRC伽马two的一个活化，起到我们治疗耐药的一个一个一个机制。

那BDK的突变，四八幺的突变并不是从一开始就有，应该是从疾病的采用BDKE制剂治疗以后，慢慢慢慢会出现的。

它会出现一个克隆的一个转变，克隆的一个evolution。

好，那这是一个叫非low一个研究，这个研究特别有意思。

我们来看他是把使用过伊布替尼三年以上的病人。

如果这三年以上的病人，我们去测他的外周血，仍然还有这个呃克隆性的b细胞还超过零点五乘以十的九次方这样的一组人群。

对于这组人群，他就去测BDK和PRC gama two突变的情况就发现，如果我们接受BDK抑制剂，三年以后，这个克隆病没有消退，而且这个克隆仍然还存在着。

呃，就是有零点五以上的乘以十的九次方零点五以上的这样的一个克隆存在的话，嗯，有百分之五十七的病人是有BDK突变的，有百分之十三的病人，还有PRC伽玛two的突变。

那对于这样的一个突变，可能是我们检测到了是后面可能在大概应该是在半年或者是半年以后，陆陆续续。

这份病人就会表现为临床的一个进展。

所以我们去检测对于这个伊布替尼呃，三年以后我们治疗以。

后仍然还存在有曼宁的克隆，还大于零点五乘。

以十的九次方这部分病人我们可以去对他进行一个检测。

我们可以预测这个病人，后续后面有可能会发生耐药的一个一个一个临床的一个表现。

那另外我们刚刚也说到泽布替尼泽布替尼呢，虽然是共价结合的BDK，但是有少部分病人极少数的啊会出现就是l五八五二八的突变。

而这个l五二八的突变呢，它正好和非共价结合的pural proporteniic，也就是lox三零五有一个交叉的一个耐药。

所以呢在使用泽布替尼的时候，如果你耐药了耐药以后，检测到l五二八突变，后续不要去使用非共价结合的BDK。

因为非共价结合的BDK对于l五二八突变，同样也是耐药的。

l五二八突变，它和我们前面讲的四八幺突变，耐药的机制是不一样。

四八幺突变呢，因为它突变了以后，我们BDKE制剂不能够去共价的，去不可逆的去结合，从而导致我们的耐药。

但是l五二八呢，它的突变呢。

他会导致首先只要有l五二八突变。

接下来他对伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼甚至共价结合的BDK其实都是耐药的。

第二个就是它的机制主要是导致了一个激酶的死亡所导致的一个耐药的一个情况。

那另外除了我们其实刚刚讲的大概百分之六十到百分之七十BTKEG剂耐药共价结合BTKE剂耐药是因为四八幺突变所导致的，但是仍然还有百分之三十甚至百分之三十以上的病人呢，他并没有四八幺的突变，那他为什么也会导致耐药呢？主要的原因可能还会存在有其他的一些异常，就包括就是八p缺失的这样的一个克隆的一个扩征。

还有呢伴伴有一些表观的一些异常，包括像EP三百呀KMT two d的这样的一些突变所导致啊这些其实还有附加的其他的一些遗传性改变，导致BTK的一个耐药。

那接下来我们再来看BCR two抑制剂其实BCR two抑制剂现在逐渐也在蔓淋当中。

因为BTK抑制剂耐药了，有些病人会使用BCR two抑制剂维奈克拉。

但是维奈克拉的耐药机制其实并没有BTK抑制剂研究的那么透彻。

但是已经也有一些研究报道。

那因为维耐克拉它目前主要的一些耐药机制呢，就跟backs或back的一些缺失。

但是这种有关还有呢跟p五三基因本身的一个功能的异常有关系。

此外其实还有一个就是BCR two这个基因的g幺零幺v发生了突变，同样也会影响到v耐克拉这个BCR two的这个结合。

此此为会影响到它的一个疗效。

那g幺零幺v如果发生突变，它会影响到BCR two上面的一些。

结合的一些靶点，从而呢降低维内克拉和鼻CR two的一些亲和力，导致耐药啊，导致耐药。

那另外也发现这个g幺零幺v突变可能会发生在维内克拉突变之前的一年半，甚至两年检测到它是早于临床PD的这样的一个啊发发生和发呃出现。

但是呢后续这个他的一些具体的完全机制并不是特别完全阐明。

好，那关于维奈克拉的一些耐药呢，还有一些机制，包括像row AA，那那个r one，还有BCR two的一些表达的水平。

另外呢还有一些就是呃genetic instability的这样的一些情况。

此外还有一些其他的一些问题都是导致维奈克拉耐药的一个主要的原因。

那刚刚也讲到了维奈克拉耐药机制其实是非常非常复杂的，它还会存在有其他的细胞内在的一些耐药的机制。

此有肿瘤微环境的一些问题啊等等等等。

那接下来其实重点是要给大家介绍我们如果耐药了BDK耐药了，在我们国家主要是BDK耐药，因为BCR two抑制剂使用的还是比较少的。

还有BCR two抑制剂耐药了，我们后面的对策是怎么我们怎么去选择我们有什么样的顺序？我们首先还是再来看NCC指南NCC指南呢。

其实它认为如果BDK抑制剂，首先我们强调BDK抑制剂一旦发生了耐药，我们并不是说马上停药，马上停药会出问题的。

因为你一旦停药以后，你的淋巴结会迅速的长大会迅速的长大。

那因为什么呢？因为它发生了突变，并不是百分之百突变，只是一部分。

BDK突变了，四八幺突变了。

这时候你的结合仍然还有存在一些。

当你把这个药全部撤掉的时候，你这种抑制BCR信号通路的抑制就全部撤除。

这种信号通路一旦撤除，上游的信号积累下来全部传下来。

当你会迅速的进变所，你把BDK抑制剂出现速药的时候，第一件事情就是我们要后续的治疗，马上跟上，跟上以后，当起到效果以后。

我们在撤除BTK抑制剂的治疗，就是后续。

比如说我选用BCRT抑制剂，我要交叉重叠一段时间，或者说我选择其他的PS三k抑制剂我也要和BDK抑制剂能够交叉重叠一段时间，然后等后续治疗达出现了我们再把治疗剂我们的这个这个前面BDK抑制剂在撤除临床实验呢，因为需要洗脱，所以呢有时候会停，但是临床实验对于BTK抑制剂的洗脱期，跟我们常规化疗是完全不一样的。

常规化疗通常要二十八天这样的洗脱BTK抑制剂只要五个半衰期，五个半衰期其实只有几天，因为你再长病人就进展了。

还有一个就是BTK抑制剂，我们不要忘记它在疾病进展过程当中，有可能会伴有r ick的转化。

r ick的转化剂制剂呢，因为b淋巴结长大长得很迅速。

我们这时候需要去做PTCTRETCT呢，然后帮助我们去对于那些BTV max高的这些部位来进行穿刺，我们进行活检来明确是不是发生了明巴巴中。

大的转化。

此外我们还要去测有没有四八幺的突变PRC gama two的突变。

如果采用BCR two抑制剂的话，我们还要去看我们结合位点是不是发生突变。

接下来的一些策略略，就是我们后续我们怎么去用。

那第一个就是续冠药物，血冠药物，包括我们中国大部分人还会去回头回过头来去使用免疫化疗。

因为我们现在很多一线治疗都是使用BDK抑制剂了。

那如果耐药以后BCR two抑制剂又没有进入医保患者的经济压力又又比较大的情况下，回过头来又会去使用FCR或者是鼻亚方案，甚至回过头来使用硫可燃，这样可行不制剂。

第二个就是那我们后面到底是哪一个会更好？是BCR two抑制剂会更好。

因为我们现在已经有了三两个p三k抑制剂p三k抑制剂是不是同样也作为BTK抑制剂治疗的后续的一个选择治疗呢？我们首先来看，这是在国外报道的一三年到一五年期间，美国十个FC啊一百八十七例的病人，它是使用了。

BCI抑制剂这个BCI抑制剂刚刚我们提到了BCI信号通路。

BDK还有呢PR三k都属于这个信号通路当中的重要激酶。

所以它纳入了有伊布替尼使用的一百四三例，还有使用的的达拉瑟ver，也就是PR三k抑制剂的呢有三十五例。

这部分病人，他看这部分病人耐药，后面这个世界当中它是怎么去治疗的，它的治疗的效果会是怎么样。

在这个回回顾性的研究当中，可以看到，如果伊布替尼耐药转过头来使用PR三k抑制剂的话，有效率只有百分之二十八，而使用伊布替尼耐药使用BCR two抑制剂的话，有效率达到百分之七十六。

那如果回过头来使用免疫化疗使用FCR或者是鼻亚方案，只有百分之二十五。

那另外使用其他的CDR磷单抗，比如说像奥伐膜单抗，换成了奥妥珠单抗。

那因为现在目前尼妥系单抗，其实国外并没有批曼磷的适应症，那是百分之三十六这样的一个情况。

所以总的来看，BCR two抑制剂从这个真实世界的研究当中，它是效果是最好的，有效率是最佳的。

回过头来，使用免疫化疗并不好，只有百分之二十五PR三k也只有百分之二十八。

那另外这这是另外一个真实世界的研究，这个纳入的就更多六百八十三例病人，其中呢绝大多数都是使用异布替尼的。

还有一部分病人呢是使用PR三k抑制剂的。

在这组当中，同样也观察到使用。

如果是BDK抑制剂耐药换成BCR two，抑制剂的药，它的有效性可以达到百分之七十四。

但是如果说换成了其他的一些治疗效果会更差。

我们来看左边的那个图，如果你的一线，我们刚刚讲的一线治疗在国外其实还有的选择，比如说可以去选择呃PR三k或者是选择这个呃那个选择异步呃BDK抑制剂。

但是总的来看，PR三k抑制剂就是要比异步较比这个异布替尼要差。

那个红色的曲线就是e达拉SAPR三k抑制剂作为一线治疗，这部分病人们的一线治疗要比异布替尼要差很多。

那另外如果后面下面这个曲线，可能是我来看看能不能找到啊，有有这个。

下面这个曲线我们可以看到，如果你是换成了这个免疫化疗的话，伊布替林耐药换成免疫化疗中位的PFS只有五点一个月。

那如果说伊布替林耐药，我们换成BCR two抑制剂中位的PFS还没有达到。

那此外呢就是换成了呃这个呃，这是看换成了维耐克拉中位的PFS，还没有还没有达到。

如果换成了其他的，比如说伊布替林换成呃PR三k抑制剂，这是在中间的。

这是中间的这个曲线啊，所以从这个我们的顺序来看，还是BCRT抑制剂。

对于伊布替林耐药的病人，是效果最好的，效果最好的免疫化疗是最差的。

那另外呢。

这是一个表，是呃总结了一些前瞻性的研究，还有呢回顾性研究的一些数据。

那这些PR三k抑制剂总体而言，效果都不是特别好。

呃，有效率大概就百分之三十到百分之四十这样的水平。

而读维乐server我们来看有效率只有百分之十六点六。

所以BTK抑制剂如果耐药换成PR三k抑制剂其实不是一个放在前面的选择，当然也同样有效，可以可最好呢放在BCR two抑制剂之后，那BCR two抑制剂其实是有一个前瞻性的研究。

这个研究入组的是一个二期的研究入组的，全部都是伊布替林耐药的。

这份病人接受了维奈克拉的治疗，总的有效率达到多少呢？达到了百分之六十五，一年的PFS是百分之七十五。

一年的OS呢达到了百分之九十一，而且既往的治疗限数都是在四线、中位四线。

所以从这个角度来讲，BCR two抑制剂的的确确是我们BBTK抑制剂耐药以后的一个最好的一个选择。

那这张表呢，其实也看到，对于。

这部分病人其实你尽管有BDK的突变，四八幺的突变或者PRC伽巴two的突变，都不会影响维奈克拉的一个使用的一个疗效。

那这个就是回呃总结了维奈克拉，也就是BCR two抑制剂。

我们在耐药以后BDK抑制剂耐药以后，前瞻性的或者回顾性的一些结果，总的有效率都在百分之六十，甚至百分之七十以上，是目前最好的一个数据。

那接下来要我们总结这部分续冠的一个部分。

也就是说，BDK抑制剂耐药以后，我们回过头来使用免疫化疗是不推荐的。

因为这部分病人缓解持续时间是短的那最佳的最好的还是以BCR two抑制剂最呃作为首先的一个推荐。

那此外呢其实现在还有欧盟就获批了，就是BDK抑制剂直接和BCR two抑制剂两个同时放到一线去使用。

那这种情况下，其实它但是它是一个固定时间的一个治疗，就是一年的治疗。

对于这部分病人后面耐药，我们能不能再继续用BDK抑制剂或者是BDR two抑制剂呢已经耐药了。

而我们BDK抑制剂之前的到目前为止，推荐的治疗模式是持续治疗无限期的治疗。

这种情况下，你耐药肯定不会再去换成其他的BDK。

但是固定时间的治疗，我们停药了以后，以几年以后再次复发，这部分病人是不是可以再次挑战？BDK抑制剂。

从这个初步的研究的数据来看，再次挑战一点问题都没有，因为这部分病人很少很少会出现四八幺的耐药，四八幺的突变。

因为它暴露时间并不长，它的耐药，它的再次复发跟四八幺的突变没有关系，因此没有四八幺的突变。

我们再次使用BDK抑制剂再次挑战BDK抑制剂依然是有效的。

那接下来我们再看新的一些BDK抑制剂，包括非共价结合的next generation的inhibit就是locks三零五或者是MK幺零二六这样的一些非共价结合的BDK。

首先我们共价结合的BDK肯定不会再次推荐伊布替尼。

耐药不太会去推荐泽布替尼、阿克替尼或者是奥布替尼的治疗。

而且这些新一代的BDK抑制剂而在入组临床实验的时候就已经排除掉之前暴露过BDK的这份病人。

所以临床实验并没有数据。

而从我们的耐药机制来看，也不支持换成其他的BDK抑制剂。

那换成非共价结合的BDK可行不可行？我们从四八幺突变的这样的一个情况来看，非共价结合的BDK这个IC五零是很低的。

但是共价结合的几个BDK抑制剂IC五零都是很高。

所以为什么有四八幺突变的这份病人不会推荐其他的非共呃共价结合的BDK。

而对于非共价结合的BDK，它的IC五零是d的。

因此，这种病人是。

只可以去推荐从这个BDK制剂剂成另外一个BDK抑制剂。

那从这个莫三零五的一个呃一个二期的一个一二期的一个临床研究。

在这个临床研究当中呢，他入组了慢淋和小龄，有二百五十二个病人。

在这个组里面其实并没有看到啊，第一个有效性，随着暴露时间的延长，它的缓解的深度是在逐渐增突深。

而且到如果他暴露到十二个月以上，它的总的有效率就可以达到百分之七十三。

另外呢，有没有lop呃四八幺的突变并不受到影响，四八幺突变是可以克服的，也就是非共架结核。

BDK抑制剂是可以克服四八幺突变带来的不良预后。

那另外另一个非共架结核BDK虽然例数比较少，同样也展现出它在治疗过程当中，四八幺突变是可以完全克服。

接下来BTKE制剂，我们现在还有办法，如果耐药了以后或者BCRTE制剂耐药以后，我们还有RT的治疗。

我们首先来看这个lisa cell，它在治疗BTKE制剂耐药的这份病人的一个RT的一个临床研究。

在这个临床研究呢，它其实有三个队列。

第二个队列呢就采用cart的单药的单纯cart的治疗。

第二个队列呢就是cr t去联合伊布替尼尼。

第三个队列就是RT去联合维奈克拉作为伊布替尼耐药的BTKE制剂失败的一份病人的后续的一个治疗的一个选择。

择单单纯的单药的这个RT的治疗呢总的有效，它有两个都se level，一个dose level呢是这个呃。

五十乘以十的六次方，第二个是dolelel l呢是一百乘十的六次方，这嗯所有有这这个都是level one和都是level two来看呢有效效在在单纯使用这个咖t治疗在百分之八十二，另外呢都是level two会更高一些。

那此外呢也可以看到，在MRT阴性外，周血可以达到百分之七十五。

骨髓的MRT阴性可以在百分之六十五，这是单药的咖t治疗。

那其实我们还知道伊布替尼其实具有较好的一些免疫重建的这样的作用。

因此在这个研究当中，它就涉及了RT去联合伊布替尼的治疗。

他想看伊布替尼的治疗是不是和咖t之间有很好的一个协同，能够让咖t细胞能够呃具有咖t细胞的生成，或者是功能具有明显的一个改善。

那在第二个队列就是是LT去联合伊布替尼。

在这组当中，它的总的有效率其实要比前面的有效率更高，前面是百分之八十左右。

而这个。

有效率就达到了百分之九十五，而且都是level two。

有效率达到了百分之百。

另外它的MRT阴性也从百分之六十多达到了。

无论是外周血还是骨髓，达到了百分之八十六这样的一个水平。

中位随访十七个月的时候，肿瘤有效率是百分之九十五，非常好。

所以在这个情况下，尽管你伊布替尼乙经耐药，但是你伊布替尼联合RT还是看到有很好的一个协同，比单纯使用他t治疗，有更好的一个有效和更深的一个环节MRT阴性率会更高。

好，最后我来总结一下，第一个就是耐药的主要机制，可能跟我们BDK的突变PRC gama two突突变是BDK抑制剂耐药的主要的一个机制。

但是呢具体的耐药胃点呢共架结合的是以四八幺突变为主要的耐药的一个位点。

非共价结合它的位点是比较多的那对于一线BDK抑制剂或者BCR two抑制剂均使用过这份病人，到到底就是我们治疗的顺序一线。

我们到底是先使用BDK还是使用BCR two抑制剂目前并没有一个定论，国外没有定论，但是我们国内刚刚也反复提到，因为BCR two抑制剂适应症并没有获批。

我们更多的可能还会去使用BDK抑制剂。

那如果是BDK抑制剂耐药了，后面怎么办？能不能够回过头来使用免疫化疗？从研究的数据来看，种类有效率只有百分之三十，这不是一个最佳的选择。

PFS也不到半年，而换成BCR two抑制剂呢有效率可以达到百分之六十到百分之七十一年的PFS也在百分之七十到百分之八十是一个。

最好最佳的目前最佳的选择。

那现在关于PRRK抑制剂呢，其实从目前的数据来看，它跟BCR two抑制剂并没有明显的优势。

如果放到二线放到BCR two抑制剂之前，显然是一个呃从疗效的一个选择上面并不佳。

但是获得性在我们国内是相似的那一般来讲呢还是会放在BCR two抑制剂后，也就是说我们先BDK抑制剂，然后BCR two抑制剂，然后再PR三k的一个抑制剂在使用。

同时如果BCR two抑制剂或者BC呃BCR two抑制剂BTK抑制剂都耐药的这份病人也可以尝试CRT的一些治疗KRT的治疗。

如果联合BDK有可能会起到更好的一个协同啊，最后感谢大家。

好，谢谢徐锐教授对曼联的耐药机制和解决策略呢做了非常深度和清晰的解读。

下面我们有一位点评嘉宾是来自北部战区总院的王继刚教授也很久没见了，有请纪刚教授。

好的，感谢刘辉教授的介绍，感谢习卫教授的精彩报告。

嗯，我想请教嗯习老师个问题啊，就是说像BTKG媒结构构这个突变变啊其很复杂，杂，就像我们曼丽的的BBA able那个机密系突变也很复杂啊，我就想现在呢我们传统的以前认为曼淋的预后的因素啊，像十七p检，还有那个IGHV突变，还有像r ichard的转换这些和这个突变的发生率之间有没有什么关系？。

啊，有没有还有或者是临，我们有没有什么？因为现在的检测测能可及性啊还是比较差啊，就是有没有什么生物学特征，或者是包括临床特征能预测，或者是说初步判断可能发生率比较高啊。

好的好，谢谢好，谢谢谢谢王老师。

这问题提的非常好。

那关于这个位炎的突变和曼瘤的生物学特性之间的关系其实并没有特别明显，尤其是IHV突变状态可能影响不大。

但是呢在新药时代呢，p五三基因的一些异常，仍然是我们新药时代的耐药的一个突要的一个原因。

但是从这个呃胃癌呃这个IHV的一个突变的一个情况，已经不是主要的原因了。

两组之间差别并不大啊并不大，所以可能很难去看到，就是我们使用BTKH剂跟我们这些。

呃，原先我们认为曼宁的一个高危因素之间有什么样的一个关系？那这是第一个问题。

第二个问题就是呃，我们这种。

耐药的这种克隆的检测可能还是依赖于实验室。

有时候他这个克隆很小，临床根本看不到。

其实我们实验室的这些检查呢，主要是想能够提前于临床一年，或者是更长时间能够知道这个病人预测他后面有可能会耐药。

但是他临床表现其实是是观察不到的。

嗯，王老师。

好的，谢谢徐老师。

好，那我们再次谢谢徐伟教授。

好，谢谢大家。

下面有请我们下一个环节的两位主持人，一位呢是来自山东省立医院，一直优雅美丽的王鑫院长，一位是来自盛京医院，一直年轻帅气的刘卓刚老师，有请二位。

那我就先开始。

好，那我们进入到今天的最后的环节哈，也是仍然继续精彩的环节，是由我们呃美丽知性，而且是在曼丽中的做了很多工作的。

我们刘冰成、刘主任啊刘冰成主任呢也是我们呃中国医学科学院血病医院的嗯主任医师，而且呢他自己也是医学博士，现在还是中国医药教育协会白血病分会的常委，中华慈善总会患者援助项目血液领域专委会委员。

而且在曼丽这个特别是像福马替尼啊，全国的多中心的临床研究都是他们牵头在做。

而且曼丽了许多的指南的编写，他也是主要的执笔者啊，非常感谢我们呃冰城主任哈这些年非常精彩的环节啊，从科研到临床，所以他今天给我们进行的题目呢是CMI。

l后线治疗，有请丁成主任。

谢谢啊谢谢王鑫教授的介绍哈呃因为时间也比较晚了哈，也非常感谢在座的各位老师哈。

那么中午好，那我今天因为时间关系，我就尽快开始吧哈。

就是今天介绍这个曼粒的后线治疗，这样应该可以吧，来下一张。

下一张有这看这儿。

我自己接受。

呃，因为我们知道现在目前的那个慢粒治疗的药物非常的多哈。

我们看到了哈有一代、二代、三代，还有现在所谓的到底叫不叫四代。

我们也不知道，就是非典不是经典的ATP的结合位典的这个呃t开抑制剂，还有我们传统的化疗药物。

我们来看一下，它其实在全球范围内获批的适应症哈。

一代二代从目前来说呢，都获批了一线慢性期患者的一线治疗。

那么sesemable呢它在全球在做的的说，线线的种治治疗实验。

那么么从我们自中心参参与数据据上来看的话，真么在高效安全，我觉得他可能最终也会推向一线哈。

所以说我们可能有一代安代，那包括新型的这种靶向药物。

那么在二线治疗领域的话，实际上所有的二代药物他们都获批了伊马替尼耐药或不耐受的二线的治疗。

那么对于这种三代药物或者说这种呃senmm因为在欧美已经上市了，那么在二线里面的地位，主要是针对t三五癌突变的一个患者。

那么对于大于等于三线的治疗，实际上从药物的适应症或皮适应症来看，二代几乎都没有对吧？哈但都是伊马替尼耐药或或者不耐受的。

但是实际上在真实世界里面，二代之间的轮换是非常常见的，尤其是在三代药物和新型靶向药物没有出现之前，二代之间的轮换还是非常常见的。

那么现在目前来说呢，主流的三线治疗的药物呢，三线和三线以上的还是三代的呃萨bea able抑制剂或者这个assemb这这一类药甚至包括化疗哈。

那么下一章，那么我们知道的话，由于众多的踢开的这个一线以及后腺的续冠的一个治疗。

我们慢粒的这个治疗的话，它的治疗的这个结局一直是非常好。

你看左边这个图就是代表了这个慢粒。

现在目前的患者来说的话，它的预期寿命和正常人群是一样的。

这也就来到了我们最初在慢粒在向向药物引入的时候，我们最最初的很多的临床研究也好，还有我们的指南里的目标也好，就是阻阻断疾病进展，改善长期的生存，对吧？那么在目前的情况下。

在一代二代药物，甚至三代药物持续的治疗情况下，患者的正常的预期寿命是已经达到了。

所以OS我们已经达到了。

但是随着越来越多的患者随着治疗的延续，那我们发现它的反应深度在不断的加深。

那么对于一部分长期稳定的深层的分子学疗效的病人，我们发现它实际上是可以停药的。

也就是说，在这部分病人里面，我们其实可以追求无治疗的持续的环境。

这也从我们看不断的指南，更新上也看到我们的治疗目标。

在保证OS的基础上向一部分人群就是TFR去转变。

好吧啊那么随着新型的药物的运用，会不会有更多的人能够进入到尝试？TFR我们需要更多的数据哈。

像assenable在这方面做了很多，在全球里外，包括它呃就是单药的，还有单药联，或者或者或者说这个巴联合其他的靶向药物。

比方说伊马替尼洛替尼尼研究都在进行中啊。

啊，那么们来看一下，就是说呃随着治疗的时间的延长，我们知道越来越多病，我们碰到了临床工作里面也碰到了越来越多的需要换药的病人，对吧哈有各种原因的换药。

那么这个的话是新阳光基金会呃，做的一个这个最新的一个调研的问题。

我们可以看到哈，在中国我们一共是调研了两千多例患者哈。

那么看的从首次治疗到他调研的时候，我们看到有百分之四十以上的患者，其实上是使用过两种或者两种以上的靶向药物。

那么其中有百分之十超过使用超过三种甚至三种以上的。

我们来看一下它主要的换药的原因，最多的换药的原因其实还是治疗不佳，也就包括了呃耐药治疗失败。

好吧，还有另外还有一大块呢，就是呃不良反应而导致的不耐受。

那么所以说在麦丽现在临床中的最关键的几个问题哈。

首先说一线治疗，刚才前面我觉得九点钟的话，姜倩教授可能对于这方面也做了一系统的阐述。

从疾病病特点、患者的特点以及靶向药的特点，咱们怎么样去选择最佳的一线治疗药物。

那么第二个的话，就针对最新的治疗目标TFR怎么样去筛选患者怎么样的，何时启动TFR好不好？那么还有一个一大块从t开治疗开始，到现在一直是一个临床的一个热点，人怎怎么样？如何进行t开的一个更换？如何优化二代t开耐药后的患者的一个治疗，就是怎么样去确定？。

呃，反应不足，怎么样确定治疗失败，从而启动后线的一个治疗。

那么所以我今下面的就是今今天的这个哎呦呃，重点哈。