回放 2020血液淋巴瘤疾病学术进展研讨会_6月11日
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摄很保暖。
你今天是有讲课吗？没有没有，今天是上来学习的，等会可能是参与一下，就是讨论哦，那好。
这么新的一个话题，所以很感谢平台给我这么嗯一个学习的机会，要聆听各位专家的授课。
行，欢迎。
欢迎。
谢谢谢谢江主席。
今天您是主席声音挺强，沈教授声音很强，人性梗沈教授那边的那个虚拟背景能去掉吗？。
沈教授上来了吗？沈建健呃，呃呃呃呃呃，没。
唉，沈建生老师，您那老师呢是背景，背景要去掉是吧？对。
江教授你好，哎，江老师江教授你好。
哎，好久没见了。
那个画画面有点有，有点不太好看，有点虚，我看一下这个怎么弄哈，我看这个呃背景虚拟背景这边怎么弄一下，这个背景太漂亮了，我们有光慧形象给。
行不行，现在可以吗？。
啊，现在可以。
好，可以好的好的好的，对，光线暗一点好一点，哎，光线暗一点，哎呀，太亮了啊。
咋了，他没接呀。
然后我问一下沈主任，这边那个您接了两台电脑进来是吗？。
沈教授，你说你说什么？我说您这边接了两台电脑是吗？没有有有一台设备是我的，等一下那个沈教授讨论的时候，会用我的这边。
呃，你这两台电脑是在一个房间吗？没有吧啊没有没有哦，行。
开视频那个。
然后现在麻烦各位老师把视频都打开吧。
要上完那个游戏的视情，沈教授脚踩两只船，没有我等下，因为这边是用我手机，然后呢，因为这边正好有点事情。
嗯，来大家好，大家好，姐，我们今天主席今天主持召集我们大家一起来开会啊，哎呦。
田主席，你最近你现在是呃很宏大的计划了，你这个现在的版图越来越大了。
还有版图啊，不是那个混一碗混一碗稀饭，喝喝哪有版图？稀饭现在是喝稀饭的都是比较都是因为事业比较重要的人物才要吃点稀饭，你也是鱼食粥，燕燕窝粥啊，刘主任，他喝喝的们这边到了我们，嗯，我问他。
他们多在成员穿上佩膝单抗药物的面试。
众多疾病的治疗方案和治疗效果已经从根本上得到了改变。
由于氨抗药物极构复杂，不同生产血液制病工艺的不同，造成结构上的细微变化，尽可能在免疫炎性等方面造成功能上的千差万别。
他罗氏数十年大规模生产所积累的丰富经验，体现在单抗药品生产的每个环节。
走进罗氏工厂，我们一起来见证一个单抗药品的诞生历程。
与传统化学小分子药物迥然不同，单抗药物的生产在活细胞中进行。
经过基因工程改造后的DNA片段，通过转染进入特定的工作细胞。
在细胞内。
DNA信息被转录转移生成目标蛋白序列。
然后蛋白序列折叠转变，形成具有活性的抗体。
结构在此基础上还会进行糖激化、修饰等步骤，并最终决定了单抗的性能。
而后工作细胞在严格控制的条件下开始扩增。
在特制的生物反应器中，工作细胞能够在适宜的温度PH值含氧量和营养物质的呵护下快速生长。
过程中的每个环节，对单抗业务的最终性能都会有所影响。
同时，工作细胞开始大量合成并分泌我们所需的抗体蛋白。
蛋白和工作细胞的混合液还要经过数千道精确反复的分离和重化工序，才能够通过精终的制剂环节，为这场商业化使用的药务产品。
在这中间，任何工益流产上的细微变更，都可能造成单抗药物在结构性质上的差异。
当原有企业外的厂商，想要开发同样的单抗产品时，都需要从零开始建立全新的细胞系，再造整个的生产流程。
并且只能基于逆向工程和部分可公开获取的信息，但最为宝贵的大规模商业化生产经验与核心工艺是其难以复制的，而这才是罗氏产品品质的最重要保障。
罗氏相信，完整的研发科学体系和多年丰富生产经验的支持是保障持续生产安全有效、高质量单抗药物的基本前提，也是品牌不断发展的基础。
我们不断评估并升级单抗药物生产工艺，始终坚持用最前沿的技术造福患者。
谁要失败了吗？就不问了。
嗯，再再见。
好了好了，我记了进了真失败的。
后台怎么样是通过医脉通买的哈，是一个。
陈老师你好你好你好，蒋教授你好，你好，沈志任你好，哎，蒋教授好。
后台有什教师好，我们可以开始了吧，可以可以开始了，们可以开始吧，可以可以开始。
您您开始吧。
那开始啊尊敬的蒋教授，尊敬的各位老师，各位同道，下午好。
今天我们非常常高兴我们今天来讨论肿瘤药物合力用药的全国宣讲。
那么实际上呢今天讨论的主题呢是我们生物类试药呢。
大家知道我们个生物类类药药呢，尤其是利图些治抗的第一个生物类试药呢已经上市，而且在临床药药药么？紧接着力度血单抗的其他公司的生物类试药呢也会上市。
这几年生物类似药基本上呢可能品种会越来越多。
那么在这种情况下呢，换掉换掉，换掉换掉。
在这种情况下呢。
在这种情况下呢，我们有必要对这个生物类似药它的结构特点、免疫炎性以及在临床应用的外推等等等等的要进行讨论。
为什么呢？生物类似药的多出来以后呢，可以解决一部分病人的用药问题。
但是随着那个真的世界的用药会出现什么情况？那么值得我们今天讨论。
今天非常高兴，我和我们蒋文琪教授一起来主持。
我简单的介绍一下，我们蒋教授，尽管大家都知道都认识他，他曾经当过院长啊，他是广州皇家。
肿瘤医院的院长是中山大学肿瘤医院二级教授、博士森导师，中国抗癌学会化学专业委员会的主委。
中国抗癌学会淋巴瘤专业委员会的主委，也是中国抗癌学会的副秘书长，港澳康肿瘤会的副理事长，还有很多的头衔。
啊，这几年他在我们血液肿瘤呢方面呢体现出他的才能。
所以今天呢主要呢由我们蒋教授来组织下面的会议，有请蒋教授。
好，谢谢沈老师啊。
呃，非常感谢沈老师的这个介绍。
呃，沈教授呢是我们国内在血呃血液病领域的泰斗啊，那么今天我跟沈老师一起来主持会议，非常荣幸。
而且今天呢我们也邀请到了全国的在血液临床血液和临床药学方面的很多著名的专家啊参加我们这个会议。
那么我们这个会议的主题啊，正如刚才沈老师讲的，就是我们这个生物啊抗肿瘤生物类似药的一个从基础到临床啊，关于他的这个药物的应用和这个啊监测等等啊，做一些啊讨论。
所以我我觉得今天的这个阵容非常鼎盛，而且内容非常丰富。
那么我们呢就啊开始我们的学术讲座。
我们的学术讲座呢，第一个啊给我们带来学术报告的是。
董梅教授，那么董梅教授呢，我们啊正如我们大家所知啊，就是哈尔滨大学附属肿瘤医院药学部主任。
他也是这个临床药学教研室的主任，还有很多非常重要的那个委啊，包括国家肿瘤质控中心药师质控专委委员啊委员会的副主任委员啊，中国抗癌协会临床药学专业委员会的副主任委员，黑黑龙江省抗癌协会抗肿瘤药物专业委员会的主任委员。
呃，董教授，他年轻。
有为啊有很多重要头衔，我就不不一一在这里念了。
那我们大家啊欢迎董教授。
谢谢。
谢谢呃，蒋主席介绍啊，谢谢陈主席嗯，之前也一起交流过，非常高兴能够参加呃这个以临床为主的。
咱们这么多临床专家出席的会议，和大家呢一起分享一些我们药学在呃最近做的这个一点工作，那么。
这个这个。
我今天呢呃也是受呃呃药理学会呃，还有中日友好医院张向霖教授的委托和大家一起分享抗肿瘤生物呃，类似药治疗药监测的药学专家共识。
呃，这个专家共识呢，是在四月二十八号呃，在呃网上这个云端啊，和大家呃一起来呃分享的。
那么当时沈教授也是见证了那一个时刻嗯。
呃，我首先和大家介绍一下这个共识的几个方面。
呃，第一个方面呢就是共识制定的背景以及它相应的考量。
呃，这个制定的背景啊，在这个呃刚才沈教授和江教授介绍了，那么现在的生物类似药啊，特别是肿瘤药当中的生物类似药呢，也是有一个复杂的药理机制的。
那么涉及到个体化治疗的这个保障性和安全性。
那么要有所考虑，特别是要应用到药学技术。
也就是我们现在提到的治疗药物监测的这一门技术怎么来呃来合理的来使用。
这是涉及到我们今天可能还有一个重要的话题，就是询证的这个话题啊，康老师也会和大家呢呃进一步的去呃跟我们大家分享。
那么我们国家的生物类似药的监管呢，它的历程呃跨越了也是很长的时间。
从八五年的时候开始制定了新的生物制品的这个审批办法。
然后到二零一五年，真正的呃才有这个生物类似药的研究和评价的指导呃，这个原则。
则那么在这之前呢，我们可对对一概念念呢，还有一些相应的呃审批流程还是有所欠缺的。
那么在中国、美国和欧盟和世界卫生组织，我们可以看到生物类似药定义几乎都是差不多，那么都是在质量啊、安全性还有效性方面与已经获得的注册的参照药，有相似的这种治疗用的生物制品。
那么虽然它有相似啊，我们还要看一下，呃，这是我借一个美国的一张片子。
我们可以看到曲唑螺肝抗像在过去的十年当中，也它只从零五年到一四年。
呃，对于医疗的这种嗯价格的这个消耗啊，还有它的这个使用量啊，都是有一个非常明显的生物药，在肿瘤的治疗当中有个明显的上升的趋势。
那么生物类似药的审批呢，从欧盟、美国、日本和中国，我们可以看一下啊，像欧洲它是最先的一个呃生物类似药的呃生产。
然后呢，就是现在有六十三个生物类似药，美国现在已经有二十六个，日本有十八个。
我们呢目前来说是呃有四个生物类似药，其中呢有两个是呃肿瘤药。
那么生物类似药呃，刚才也提到它有很多的一个面临的挑战。
虽然我们知道有很多的相似性，但是它的免疫炎性、临床疗效的比较的研究，以及我们今天重点说的这个药代动力学和药效学的这个研究还需要有不断的证据去进行探索。
那么这种挑战的过程当中，呃，在座的有很多临床的专家也知道我们在临床研究过程当中，还有很多的在应用之前啊，它的实验设计以定以及我们的评价指标都是现在呢是有一些啊争议和不断的探索的这样的内容。
那么作为生物类似药啊，它本身它是一个靶向制剂。
同时呢由于它的PPPD的复杂性，因为它是一个啊单克隆抗体，那么它的PPPD的复杂性呈现了一个非线性的动脉学的特征，呃，暴露量呢又是有很大的一个差异，它呈现了一个非特异性的消征。
那以就是结合它的这些个特点，我们就要考虑它的个体性的问征。
那么对于一个患者个体来说，它的个体差异大，就需要采取一个个性化的一个治疗。
作为一个生物类似药的抗肿瘤药物。
目前呢我们国家已经上市的是贝伐诸单抗和利妥系单抗。
呃，一共是两种，现在是三个啊，由于有两个不同的那个呃剂型。
那么取妥中呢可能在未来当中也会上。
呃，就是这种情况下，我们要考虑到这些药物复杂性，我们如何来做好我们的药学核心工作。
那么治疗药物监测的核心就是个体化的药物治疗。
呃，我们知道治疗药物监测我们讲TDMTM。
就是a cerpputic drug moniting啊，他的这个研究个体化药物的治疗的机制，技术方法和临床的标准。
那么将这些技术的能量转化到我们临床当中才能达到一个最大的最大化的个体化，用药的这样的一个和临床结合的这样的一个学科。
那么主要测定的是患者体内药药物的暴露药理的标志物和药效的指标，然么利用病性定量的这种药理的模型啊，以药物治疗窗为基准，来制定个体化的这样的一个方案。
嗯，所以呢就是现在我们讲我们现在这个共识来如何产生的，就是基于前面的这些问题和我们的技术的能力。
呃，在前期特别是在呃去年的时候也进行了和临床专家和询众专家共同探索的这样一个呃解决途径的这样的一个会议。
那么在这个会议的呃，这个期间呢，也是我们在药学的啊工作人员去收取了相应的文献。
那么其中也包括有啊这个文献的。
包括概念问题，然后作用的机制，临床疗效。
还有不良反应相应的毒性血药浓度监测的方法啊，另外就是药师的作用和呃成本、经济学分析等等啊，涉及到的呃就是文献呃，列举。
那么在共识的制定过程当中，由临床专家和药学专家共同探讨来制定出相关的关键性问题进行文献的检索、整理和证据的收集。
然后呢，根据我国的现状，作情相做出相应的这个推荐意见，采用那个呃德尔菲法啊来进行呃修订和形成共识。
那么在这个呢，当然也注册了呃，这个国际的指南的这个注册。
那么宁明提出了问题呢，一共是八个方面的临床问题。
十七条技术性的推荐意见。
其中我们可以看到前面的呃问题，就是呃抗肿瘤药、生物类似药师十七DM的必要性以及制定个体化啊治疗的这种监测方案，就涉及到我们讲的临床问题。
那么在这个监测的方法，监测的内容以及监测的这个具体细节上面，就是如何来用好这个药品。
那么在后面的两条药师在其中的工作上面，就是把这个药用好了吗？我们药师应该如何在这个治疗过程当中发挥我们的药学的相关的作用和它的技术评价。
一共呢是才呃一共是发放定向发放了意见。
主要的征集意见的专家呢是来自于中国药理协会治疗监测研究专业委员会的主委副主委常委和青委常委以上的这样的专家，还有各省级的TDM专委会的主委，中国药师协会以及北京药师协会TDM药师分会、北京药学会TDM专委会、北京药DM指控专家组和部分其他药学专委会的主委呃，发放了一共是八十二份有效的问卷，收回呢是七十一份。
那么呃我们可以看到他的职业构成技术呃，职称以及专业背景上面还是以呃多数都是有过这个治疗监测的实践经验、管理经验或者是应用经验的这样的一些专家。
那么我们来看一下专家这个共识的意见及强度，呃，涉及到这个全国范围的TDM专家网络式的询问，来进行这样的一个评价。
那么呃推荐意见呢强调药素的参与药学技术的支持所在。
特别是呃这个权威专家的推荐上面能达到百分之九十以上的增强度的共识。
我们下面呢就和大家简单的去进行一下解读。
那么第一个临床问题就是抗肿瘤生物类似药物实施呃，治疗物监测的一个必要性。
那一个药临类药物物是一个单科隆抗体药物与参照药物一样，具有生物制剂特有的复杂性。
那么具有以药物暴露为特性的较大的药代动力学受性的差异。
同时呢药效动力学受到多因素的影响。
所以推荐对药药暴药类药物患者的呃治疗的实施TDM。
那么推荐意见二里面也是呃讲到了药物，由我们的药师进行参与。
呃，我们可以看一下他他的解释，比如说这个利妥西单抗它的这个AUC的个体化的差异能达到六点二倍。
我浓度的个体化差异就能达到二十三倍。
血清当中利妥西单抗的半衰期，蜂浓度、清除率等等。
啊，随着这个输入给药的次数的增加也会发生很大的变化。
所以我们讲到这个特征性的这些指标，我们还是多数的专家是建议强烈的建议要进行治疗药物监测的。
那么对于呃临床问题的第二项就是如何来嗯？。
这方案。
所以在监测方案面，我提到了易的呃临床应用上面，生物类似药仍然还是属于一个比较短短的件件应应用。
那对于患者应用的的情况呢，我们还是比较推荐呃，符合药品说明书。
同时，对于一些复杂的患者，应该充分的考虑，参照药的说明书。
因为在这个前期的研究的过程当中，以及这个药物的对照上面，呃，这个说明书还是具有非常强的法律的这种效应的。
那么对于呃初次使用这种抗肿瘤生物类似药的患者者，特别是在他的转换的过程当中，我们要提出药是要制定风险的过控计划，以最大程度的满足患者的安全性。
因以风险管控计划呢，这也和我们们国药药监管部门门。
那么求的上市许可证这个制度啊就上市呃，它的许可人同时符供风险管控计划，这是相一致的。
呃，另外呢就是。
呃，这些药物作为一个大分子，特别是靶向的药物涉及到的基因和基因多态性。
还有就是在呃体重指数的方面，呃，这个考量的强烈的推荐的呃，人呢有略有减少。
因为大家越来越知道体重指数的这种影响，可能还要基于我们更加深入的作为药物的监测和基因多态性的这方面的研究。
第三个，临床问题就是如何在治疗过程当中调整抗肿生物类似药的方案。
呃，我们知道生物类似药，它这个研究过程当中，涉及到了很多PKPD的相应特征的这个分析。
那么也不是单定的一个考量，要涉及到的多个参数。
呃，但是血清的这个浓度是反映患者PK那个标志性的指标。
所以呢是强烈的推荐作为一个常规的这个更长。
那么对于这种大分子的药物的呃呃，免疫的治疗特点，还涉及到抗药抗体的血清的浓度，这也是药物治疗风险和疗效需要参考的一个指标。
那么我们可以看到相应的呃一些研究，对于血清当中的利妥西单抗抗水平，它所对于和患者的PXS的间隔比其他的患者就要可以更长。
那么对于在一些特定的患者的研究当中，呃，血清的利妥西单抗的谷浓度和AUC的水平高于呃这个没有反应的这样的一些患者，同时呢对于。
于呃这个一部分的患者在治疗和随访期间的多个时间点，利索西肝抗的中类浓度和临床响应之间也存在有具有一定的相关性。
第四个临床问题就是抗肿瘤生物类似药物、血药浓度的监测方法啊，这也是我们重点推荐的我们的技术方法。
在这个技术方法上面，我们主要推荐了两个方法。
第一个呢就是这个液脂炎用的方法用于测定相应的血药浓度。
呃，那么还有呢就是第二个方法，因为液脂的方法它有一个呃技术性，还有一个设备的这个要求，呃，所以临床的不变。
现在目前采用的是免疫法来测定啊相关的呃这个血清的药物浓度。
但是呢我们也要看一下这个免疫测定方法和呃液脂的方法还是有一定的差异性的。
嗯，那么这是举例来说，人的血浆当中的一些啊单克隆的抗体是可以通过前期的样本处理啊，进行呃血药浓度的监测，这是用了一个呃电喷雾电离的呃液项和植谱的联用的一个方法。
那么刚才说了，这个两个方法之间呃，还是有一定的差异性的。
像那个色谱帕呢，我们现在主要应用的是薄层色滑、气象色滑高效液。
像色谱，那么还有液脂联用以及高效的毛肌血管变影法等等。
那么它的最大的优点就是灵敏度啊，重复性啊特异性的比较好。
而且同时可以对于多种药品的进行检测。
那缺点就刚才提到的它技术要求呢比较高，预处理呢可能涉及到相应的一些复杂性。
另外就是当没有在液质之前，可能在一些呃设备应用上面通量还要考虑到通量足够。
嗯，那么免疫法呢具有它的相应的呃特点，呃，也是有它的优点，但是呢也是有它的缺点，不能同时对多个药品进行检测，试剂核类也较为昂贵，还要考虑一些浪费的问题。
还有一些它的特异性的问题都需要进行考量。
第五个临床问题呢，就是是否需要在使用抗肿瘤生物类似药的基因检测的相关问题。
呃，那么这里面我们是推荐他对于这个呃药物选择的敏感性不良反应啊PKPD以及药物抗体相关的基因和基因多态性的检测啊，这些内容的检测一定会强化这个药物的个体化的治疗的它的信息。
那么我们当然知道这些信息获得的越多。
那么对于患者这个治疗帮助性，以能他的选取的这种信息量也就是越大。
但是呢这里面我们要考量的就是呃这种经济的呃特点。
那么是不是都应该是呃测到什么样的一个程度，还有哪些是不是一个目标性的这种监测，也需要我们后续的进行相关的研究。
那么第六个临床问题呢就是抗肿瘤生物类似药相关基因的检测啊方法。
这边也是推荐了这个免孕测序呀，包括免疫组化以及炎光源类杂交等等吧。
一些检测方法。
那我们知道在现。
在特别是新型抗肿瘤物物呃，临床指导原则则当中也提到了呃，对于临床应用用的一靶靶向药需要进行基因检测的这种啊测定，以便于对于合理农药物提供更好的的一个证据。
呃，这是呃举了一些相关的基因检测靶典，对于患者疗效以及不良反应相关的这样的一些证据。
那么临床问题，第七个和第八个问题，主要是基于药师在抗肿瘤生物类似药的临床应用上面的作用。
呃，这里面重点提到了在患者制定不良反应的这种监测毒副作用的监测对比上面我们也现在也是考量。
呃，在现在的生物药以及生物类似药。
现在这么多的药品呈现于临床的时候，我们在之前的研究足够或者是不足够的情况下，那么真实世界的情况更是有利于我们未来把这个药物能够应用好。
所以我们药师呢可以针对于生物制剂，它的参照药和现在的生物类似药进行不良反应以及毒副作用啊，甚至于是参与到临床的研究当中，对于患者的疗效和持续的评估上面应的工作。
那么另外就在于，如果要是我们没有具备治疗监测的这个相应的技术手段的这样的医疗机构，我们也推荐强烈的推荐专业的药师呢，可以在有条件的情况下开展药品。
有效性和经济性快速评估的这样的办法来不断的支撑临床的这个证据啊，获得临床效果结局的这种判断啊，这样呢也能够协助临床，让患者呢获得利益的保障，以及药品的更加合理的一个使用。
所以在不良反应的相关的监测上面，以及不断的我们知道这个说明书的更新呢，包括我们在呃这个适应症的外推，以及在呃超说明书适使用的这个过程当中，临床的证据需要不断的进行刷新。
那么呢我们也需要不断的提供这方面的证。
作为一个药学者，最主要的工作，也是因如果在临床具有证据的这种方向，我们如何来利用好这个证据来做好我们的呃这个技术支撑工作。
那么如果要是临床在应用的过程当中，证据还不足以来支撑，我们就应该来补充证据，让临床的应用的更加差，这是我们药学工作者需要重点考虑的一个问题。
那么在呃共识制定的这个过程当中，除了刚才提到的呃，征集的呃专家的意见，也有呃我们的指导专家的意见呢来进行参与。
呃，包括我们中国药理学会的多华华恩理事长啊，还有就是呃我们。
能做询证的一些呃专家也都参与了这个工作。
那么我们可以看到这些指导专家的意见，要较我们征求意见，专家的意见呢更加强烈。
这个共识形成的这个过程当中也形成了三篇的文献。
那包括前期的临床研究的啊这个综述啊，还有就是制定指南的这个计划，以及呃，本研究的这个解读啊，都在公开的已经进行了发表。
那么第三个和大家分享的是共识形成的目的和意义。
嗯，目的其实还是在这里面要重点呃提到的，特别是我们的药学工作者要一定考虑到掌握这类药物的治疗的规律。
要在药学技术上面寻找合理使用的办法，为临床呢提供更多的这种药学技术支持，它的意义就在于能够以临床的问题以及需求为导向。
基于现在的证据开展相应的药学实践工作嗯不断的完善这种证据去解决问题呃。
我觉得很多临床专家提的特别好，就是我们的医疗实际上是一个超前的这样的工作。
因为我们面临的就是没有证据可支持的一些问题，我们如何来解决。
所以在这个环节上，也需要我们从各个方面，从医疗、从药学、从护理、从我们患者的本身来提供不断的去呃完善各种证据的这样的一些意见和这种呃技术支持，让我们这个呃技术手段能够落实，才能让药物物的这种个体化的认识。
技术策略的临床实践能够不断的去完善。
特别是在技术上面，呃，这个共识呢也能够真正的来做到加强。
哦，技术性的参与到呃这个临床的诊疗的过程当中这个。
那这个也是一我们讲我们的岗位职责，还有今年的两会也在提到药师法的这个建立，还有很多不断完善的一些工作。
那么也都提到了我们药师的职责。
这里面呢就是多个地方都提到个体化药物的治疗的方案的制定和实施。
那么药学中专业的。
哦，我们有具体的方法，我想治疗药物监测，就是一个非常好的技术方案。
嗯，这边呢我是用了呃这样的一短的时间和大家进行分享。
呃，里面呢可能有一些自己的认识的呃局限性，还请各个专家呢进行批评指正。
但是无论如何，像今年的抗癌宣传周当中提到的癌症防治共同行动。
这么多双手当中，我想不能少了药学人员的手，也不能少了药学的专业技术。
这种药物治疗监测的技术。
我希望我们的技术能够给临床提供更好的一个技术服务，谢谢大家。
我的汇报结束了不到的地方，请各位专家批评指正，特别是临床的专家。
啊，你好，那个啊我是于这南南昌大学第一附属医院的这个李飞。
那么我刚刚听到这个呃董教授的啊这个授课的话呢，我觉得获益呢非常的大啊，获益非常的大。
那么我觉得这个抗肿瘤生物类似物呢，在我们临床上的这个运用啊，特别是以后的这个会越来当中啊，那么对我们临床上的一个呃这个指导呢确实是非常的大啊，现在也是越来越多的啊，包括一些啊药学的啊，还有一些这个这个专家啊都不断的这个参与到和临床的这个一个互动当中来。
那么呃刚刚您也呃这个讲了很多。
那么作为临床医生呢，那么对我们目前可能还啊对这方面的话呢，还欠缺一些这个比较这个全面的一些这个认识，可能还仅仅临床上时候会留在在多啊，那么个临临床药师他怎么做啊，或者说他药学部开展一些什么的大。
啊，一些这个药物的监测哈，或者说啊一些浓度的一些这个呃这个监测我们才会去做。
啊，这但是实质上的话，其实由我们啊临床大夫来主动来发起的啊，这样的这种互动呢还是非常的少啊，对方面这方面了解还比较欠缺。
那么我想请教一下这个董教授，就是呃例如说像现在的这个呃这种呃生物类似物啊哈，例如说啊这个呃这个利妥西单抗的啊，这种就说您觉得它在临床上应用也非常广。
那您觉得像这种啊，我们现在这个目前国内还没有广泛的来开展一些这个药物的监测啊，还有一些个体化的这个这您觉得影响它啊广泛的这个使用到临床上的一些影响因素啊，可能会是哪些？就是哪些是可能是我们临床大夫需要重点去啊去加强沟通的一些方面啊，谢谢嗯。
啊，谢谢谢谢李教授。
嗯，现在是这样，您说就是呃我们为什么做这个共识，也是考虑到现在的很多的技术性的治疗监测的这种工作呢，在临床当中并没有广泛的被认可的。
呃，还有就是大家对于这个工作的接受。
那么其实我们在很多的呃专业的杂志，或者我们刚才提供的支持的文献上面，也能够看到真实的世界当中个体化的这种呃情况是呃很普遍的。
那么我们知道每个患者不一样。
那如果要是我们希望给患者达到一个最好的效果进行的治疗药物。
监测的这种结果一定会对指导病免意义的。
那么现在为什么有很多的因素去免炎？。
啊，你这个感觉对。
呃，就比如说我们前期都。
化疗药物的这个治疗药物监测，它本身对于患者的指指指导意义很大。
但是呢它因因为他这个患者呃，更呃更换他的呃这个治疗方案，以及呢就是还有临床多因素的这个考量。
那么我们现在特别是提到像生物类似药和生物药本身的参比药，他们之间呢也有可能有有一定的各方面的差异。
因为我们大家都知道他在于前期的这种临床呃研究的过程当中和一个呃完全的新药研研究又是一样样，所以以很多多的种种呃证据呃不够全面的。
那么这个呢，也就是涉及到现在我们很多家医院在开展的治疗药物监测的呃，内容呃，还在于就是研究的过程当中。
但是这个也需要我们临床语语这方面的呃呃重视。
那往往我们去临床时候，也有的时候，医生会说啊，那我这个患者等不及这个报告评估或者是怎么样，我可能要给他调整方案，或者呢有另外一种情况就是说。
呃，这个呃进行了比较以后，患者又有一个他的经济学的考量或者是其他因素的一个考量。
呃，所以在这个工作的过程当中，有多个因素的存在。
但是我想这项工作，因为它是技术性的工作，呃，还是应该我们和呃临床。
您像这样的的大专家呢共共同合作，呃，把这些的方法学以及我们的应用上面不断的去补充。
那我们也可以看到，在欧洲地区的一些呃专家，由临床和呃药学共同来发起的这样的一些研究和呃这个证据补充。
所以呢才让他们的这个呃临床的工作去不断的完善。
呃，我不知道说这么多，刘老师，您看是不是可以？是的，对，我觉得这个非呃非常的这个重要。
而且呃像呃这一类的就是由呃由药学啊由这个临床啊共同发起的这种呃会议的话呢，前还还是是说呃非常呃呃。
这个呃非常的多。
那我希望今后的话嗯呃这种交流会越来越频繁。
然后大家对这个认识的会呃越来越深刻，来共同来做好啊这这方面的这个药物的使用啊，也非常感谢呃沈主席跟江主席来发起这么这么一个非常有意义的这么一次这个交流。
好，谢谢。
啊，非常感谢刚才董梅教授和李菲教授的一个发言。
因为刚才这个环节本来是沈志香沈老师的这个老师，他现在还有个另个另外重要事情，那么我就现在临时。
顶替一下啊。
那么刚才那个李飞教授的发言，我还忘没没没来得及介绍啊。
他是南昌大学啊第一附属院学科主任学一学博士，他也是这个美国爱呃爱华大学啊医学院的这个。
骨髓瘤啊淋巴瘤中心的博士赫。
他也是江西省血液专科医联体理事长啊。
那江西省化医学物淋巴瘤专业委员会的副主任委员很多头衔啊，那么我们非常感谢李培教授。
那么接下我们还要请啊来自中山大学啊药学部副主任刘涛教授啊，跟大家分享一些啊这方面的这个。
内容。
那么刘涛教授呢，他是啊中山大学药学院的硕士生导师，中山大学啊肿瘤防治中心药学部副主任，他也是广东省药学会肿瘤用药专家委员会的常务副主位。
那也有很多同衔的刘涛教授。
好的，非常感谢大会主席，感谢姜教授的一个介绍。
那么今天非常高兴的有这样子一机会。
好的，我们这个生物类似物的一个监测，以及临床应用的一个我们医学的大咖，还有我们药学的同道们一起共同来呃就是参与的这样子的一个论题。
那么其实呃对于这个生物啊类似药或者说他的这个源言的。
比如说这个生物制剂来说，那么我个人的这个通过前面董明教授一个非常精彩的报告，以及各位专家刚才的这个交流。
那么我其实我是觉得受益良多的。
因为其实我觉得这个药药吧，就是大分子的这个药物吧，它和我们传统的不管是化疗药还是小分子的靶点药物来说，那么在。
这个化学结构啊，还有它的一个给药的剂量，给药的周期PKPD方面，那么是有很大的一个迥异的。
那么既往我们对于它的这个临床的这个使用的安全性、有效性与TDN，也就是我们说到的治疗。
啊，药物监测之间的关系，那么过去我们对他的。
关注度和重视度，那么远远各方面一一些研究资资料数数都都非常有限。
以以TN这这子一个指南的一个出台，我觉得就像一场及时雨。
对于我们今后加强重视对抗体类药物的一个生物学活性，它的机制的进一步认识。
那么加快一些监测方法。
那么刚才呃董教授在报告里面也提到了很多的这种方法学的建立，还有使用。
那么并且与临床的一个紧密结合，以及能够像我们过去监测细胞毒药物，还有一些靶点类的药物，甚至就是还有一些像抗菌药物，那么能够把他们普遍的做到。
那么呃用于这个临床的抗肿瘤治疗，那么其实是非常重要的。
那么通过对指南的学习呢，其实我同时还感到我们面临的很多的挑战。
那么前面刚才呃其实通过呃董教授，还有就是啊这个呃我们临床专家的这个讨论呢，我就感觉其实目前来说就是什么样的生物的这个类似药，以及它的呃就说生物的这个制剂剂有它的类似药，那么是可。
可以真正的能够被我们进行有效的一个TDN监测了，也就是在品种的选择方面。
因为其实目前对于这个单抗类药物，它的一个量效关系，还有剂量和毒性之间的关系。
那么研究资料都比较有限。
那么我们知道有些单抗类的药物，它针对的是这个肿瘤敏感抗原上的这个受体。
那么肉体的这个表达数量，那么就是目前的研究发现在不同的这种数量，那及在同一种疾病，它的早期和晚期。
那么它这个受体表达有可能是不同的。
呃，就学习来看，其实我就是看了一下，比如说像这个利妥系单抗，那么它是作用于这个CD二零的。
那么但是对于像一七二七这种呃淋巴大病细胞淋巴瘤，它是CD二零的表达。
那么和晚期呢目前有研究发现，那么它的这个表达率呢或者说是它这个数量是有一个很显著的差异。
所以我们对于呃我们目前来说，我们的临床上一个固定的给药剂量，那么足不足以覆盖整一个各种患者的它的疾病周期。
那会不会存在用药剂量的一个不足？那我们开展TDM的监测是非常有意义的。
而且我们知道在这个单抗类的药物，它在前期有一些临床实验呢，它在做这个爬坡剂量的时候，那么其实给到的这个剂量是非常大的。
而且我们知道很多单抗类，那么它在首次给药的时候都是一个复合剂量。
那么它这个剂量到底和它的这个毒性不良反应之间有没有像细胞毒药物的治疗窗这么窄？那么需不需要我们进行进一步的考察，以及我们怎么样的进行一个这样子的一个相关性的研究。
那我觉得摆于我们面前是一个非常大的一个课题。
那外一个就是还有这个生物类剂药里面，除了这个靶碘类的，还有一个就是抗血管生成的那我觉得这个药学习和药研究的东西会更多会更加是一个就是我们其实对习和药研物的方面，还有一点就是刚才董教授在报告中也提到。
那么其实对于这些药物的监测，那么除了对于他的这个呃血药浓度或者血清浓度以外，那么可能影响它的，还有就是它的这个基因多肽性，因为。
我们其实知道像这一单抗抗类药物物，它都是通过一个呃靶碘的一个这个识别，那么包吞到它的这个细胞里面。
那么进行溶酶体的一个代谢，那么可能在这个研究中，我们发现那于这个溶酶体它本身的这个呃基因多态性的一个表达呢，它也是有一些靶靶点，就是有一些些因因进行调控的么？其实我我们可能会呃在临床中会发现同样的剂量给进去之后，那么它的这个消除啊，它的这个代谢，为什么每个患者会有一定的差异？那么所以对于基因多肽性的研究，那么基于它的有效性，还有它的经济性方面，那么也是值得我们探索的。
另外一个最后一方面，其实我就想我们所有做的这个工作都必须和临床实际应用相结合。
那么比如说我们在监测这些单抗类药物的呃这个血压血清浓度啊，或者说是它的不良反应也好，我们会选择什么样的一个点来监测它的浓度。
那么这个点这个浓度和我们临床上什么的评价指标，那是呃PFS呢还是CR。
那么我觉得可能不同的瘤种不同的疾病，我们选择了点非常的要谨慎啊，才有它的这个实践的一个价值。
那么其实这些需要很多很多的数据进行一个铺垫。
那么可喜的是呢，我们看到指南上面也提供了非常非常多的参考文献。
那么供我们进行学习文以呢，其实今天是非常高兴，能够就是学习到这么一个好的一个指南。
我相信对我们今后开展这个生物制剂以及生物类似药的这个临床应用和研究，以及啊为患者的这个治疗提供更好的保障。
那么是有很好的一个指引的，谢谢。
那么我的分享就是以上这些，请各位专家多多批评指正。
好，谢谢刘涛教授。
那么下面我们进到第二环节。
讲生物类似药研发与技术的评价。
那么我们非常高兴请到了华西医院循诊医学中心的康倍益教授。
那实际上我在网上呢已经听了康定医教授好几次讲课了。
我简单的介绍一下康倍英教授，他是华西医院循诊医学中心的研究员、研究生导师，中华医学会临床流行病学与循诊医学的峰会的常委，四川省临床流行病学专委会的副主员，四中联。
疗效评价委员会的常理事，四川省预防医学会、妇科肿瘤预防与疾控的专委会的常委、中华医学会疾病峰会的临床流性病学与循证医学的委员。
有请康教授啊，谢谢呃，沈沈老的介绍。
呃，尊敬的沈老呃，江主席呃，和线上的各位同道呃，应该是下午好。
非常荣幸呢有机会呢跟大家谈一下有关这个生物类似药的相关的话题。
所以今天给大家分享的题目是呃生物类似药的研发与技术评价。
那么现在呢，我们首先来看一下呃，副标题，就是我们循证式生物的效评价的一个基石。
为什么这样讲呢？俗话说，这是他山知识，可以攻寓。
我们看一下全球国外，他们在监管和研发。
他们的基本情况。
生物类制药呢长期以来呢，我们知道成为目前的一个研发的热潮。
所以说为什么会出现这样的一个情况？实际上背后呢有很大的利益驱动。
大家知道在两千一八年的时候呢，呃全球这个药品销量排在前十位的话呢，只有九味药的话呢是实际上是生物制剂，而其中的话有六种药的话呢在二零二零年到到期。
所以说为此呢就为生物质制药的研发带来了巨大的推动率。
我们首先来看一下最早手持螃戒者的话呢，当推是欧盟的这个EMA。
它在两千零四年率先获批准了一个生物质制药。
那么到目前为止呢，已经有六十二个生物制药，相当于是每年不到四个的情况。
随后日本美国纷纷的就获批了一些第一个呃生物质制药。
我们中国呢是在两千零一五年就开始批准，到目前为止，获批的品种实际上只有四个。
我们看一下为什么呃他们对这个申请的话非常苛刻，到目前为止数量仍然不是那么大呢？关键就在于他们有一个严格的一一个审核的一个标准。
比如说我们看一下最近的话，这个曲妥呃，曲妥珠单抗的话，像EMA帝国的材料当中，它是个全方位的证据链，必须要完整的呈现，包括药理、药学相关的研究证据。
动物实验的证据包括各种临床研究的相关证据，所以他本着科学严谨全面系的原则。
那整个他报告呈现的至少是七十一页。
我们看一下他在这里边话呢，他也关注于在辅助剂使用的阶段的呃。
证据。
但是这些证据的话，它重点是关注于有关的安全性和免疫性的问题。
所以正是由于证据缺乏到美国来讲，他没有到目前没有获批，一个就是互换性认证的一个批准。
欧盟呢同样的也是采用了呃，比较审慎的态度，原则上不允许使用，就是用这个身份证效益参照性相互呃替换的情况。
呃，除非呢有一种情况就是说医生呢对这个生物质效率要充分的了解，同时呢要向患者进行充分的执行同意。
在此基础上，严格的监测，它的安全性由护士来密切监测相关的一些反应，包括一些不良反应事件的一个呃关注过程。
就在这种情况下还可以进行替换，所以原则上他是尽量避免自动替换这些问题。
所以我们看即使是上市了以后呢，但是我们发现生物德泻药的治疗的终止率。
呃，普遍比较高高于百分之十以上，呃，远远的高于原炎炎药的这个终止率的水平。
我们看一下，这是。
所以说呢在这种情况下，我们看全球范围内监管的是本着严谨审慎的态度。
那么在这种情况下，我们看我们国内呢我们国内目前来讲获批的话呢，有四个呃利妥西单、抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗和贝伐珠单抗。
目前来讲，真正获批，而且批准上市的话呢，首推是这个利妥西单抗的生物类似药。
我们看一下为什么现在只获真正批准上市，只有一个原因，就在于它的生物内似药物仿制之路呢？我们给了一个比较这个醒目的一个题目叫步步惊心。
为什么提到这样的话题呢？关键我们首先从最简单的从结构简单，分子量比较小的化药仿制药才开始。
因为化药呢它的分子量小，结构比较简单，所以说它能够就是仿制出来做到百分之百的结构相同，所以它称之为叫化药仿制药，所以化药它有仿制药之说。
在此基础之上呢，他要经过一系列严格的论证，一致性的比对来才能获批上市。
我们看一下，首先他要做的验证是药学等效能比对，包括相同剂型和活性成分的比对，通过一系列崩解溶解实验来完成。
那么通过了药学比对成功之后呢，再进入有关生物等效的比对。
在这里边的一般般通过药药物力学的一些参数来加以判定，两者在生物活性上是否等价。
在此基础之上，如果是对于化药来讲，我们就是可以不做临床疗效比对，基本上可以认为就是外推到它的。
呃，如果是药学比对成一致。
生物等效一致的话，可以认为就是外推到药学比对是一致的。
这是我们说的是化药、仿制药。
但是对于生物制剂来讲，它的药难度大得多，主要是表现在内外的复杂性方面。
比如说内在的复杂性，包括尺寸比较大，都是大分子的。
同时结构非常复杂，理化特征也是非常复杂的情况下。
同时，由于它是涉及到生物发酵相关的一些技术，因此生产工艺包括储运配置、改药途径当中，远远的难度要大于生物就是化药。
因此的话，它即使是仿制出来，也不能做到百分之百的相同，只能是最大程度的相似和原炎相似。
因此的话，对于生物制剂来讲，没有仿制药之说，只有生物类制药或者是生物类似物。
仿制出来之后呢，他在进行一个严格的比对的时候呢，他的要求更加标准，更加提高，更加苛刻、更加严格。
我们首先来看他首先要做的话呢，就是药学比对。
在这里边的话，也是通过一系列的体外实验的话，要证明所生产出的生物类似物和原液药态结构理化特征方面应该最大程度的相似。
在此就是这样，在进一步的进行呃生物等效，就是看待生物活性上呢呃要在动力学相关的这些参数方面，应该是等效的，也是最大程度的相似。
在此基础上，必须要做临床疗效比对，也就是开展大型的三期临床实验来证进一步的证实。
呃，就是呃生物类似药和原药药之间，它的临床疗效是等效的。
我们看一下从首个获批的，那么这个有利利妥昔单抗的生物类似药来看，它实际上就做了这个三期的临床实验，而且是一个大型的有四百零七例。
呃，初质的就是CD二零阳性的尼达病参与研究。
作为受试对象，抗研研究，按照一比一的比例随机的分成两组。
那么一组呢使用类似药加畅方案，另外一组的话呢，使用原因药加抗方案。
最后它的主要解因指标是六周内的总缓解率。
最后它的整个设计类型的话呢是一个等效性实验。
从它的报告结果来讲，它的最终的结论是。
临床、疗效等效等效性是成立的。
对于这样的一个结果，而且在我们整个药品货币当中要占有举足轻重的地位。
我们怎么来看待这样的一个结果呢？一般的我们要从询证角度来讲，从两个方面来介入进去，一个看一下它的克pics要素设计是否做到了科学合理。
另外一个的话呢，看到了统计分析方面是否做了合理。
恰特别是在等效性实验当中非常关键的一个统计指标，就是等效介质的取法是否合适。
我们首先来看他的设计当中的第一个要素。
如果按照生物类似药个管理规范来讲的话，要求就是开展生物类似药的临床三期实验的话，应该选用敏感人群。
什么叫敏感人群呢？就是在所有的适应症人群当中，它的销量最大。
我们从既往的一些文献复习，可以发现原因药的话呢，它的适应症在呃新诊断胰腺的氯化淋巴胺当中的这个它的效量最大应该是最敏感的。
其次是复发难症，绿化淋巴瘤。
再其次是内风关。
我们再看一下胰达病的话，在这个研究这一系列研究当中，它的效量最低，成为最骨根敏感的人群。
但是我们现在看一下目前在研的几个四个生物类似药的临床实验当中，大家就毫不例外，都选用了尼达弊，为什么呢？。
对于我们的申办方来讲，不敏感人群恰恰是容易实现等效性成立的最佳的受试者。
所以说我们看一下，这是他的这个在入选病人方面的话，非常设利的非常巧妙。
另外一个呢，我们再看一下第二和第三个干预措施，一个是干预措施和第二个是呃它的对照措施。
我们看一下，那么这两个都是属于符合方案，也就是在对他的总的结局，他的这六周的OR的贡献当中，实际上包括原因要呃，还包括呢就是我们的这个超拓方案。
这两个方案共同呃，对这个六周的OR是有贡献的。
所以说我们要保证类似药和原药，他们对六周的OR有贡献相同前提条件就是两组的top方案。
对呃，六周的OR贡献是相等的。
那么在这种情况下，我们才真正的判定，两者真正的是疗效是等效的。
那么第四个要素的话就是给利指标也是最关键的。
目前来讲，在我们淋巴瘤领域所所开展的临床研究当中，比较常用的是缓解率，包括OR二，包括呢无进展生存，包括总生存的情况。
我们看一下目前在焉的或者已经完成的生物类似药临床实验当中，大家都是采用的是OR二，为什么呢？这个指标是一个符合指标。
符合指标的话呢，恰恰是做等效性检验的最佳的选择。
但是我们看，尽管数量上两者相差是等效的。
但是我们再仔细看一下，因为它是符合指标。
我们在从含金量方面看，很明显的两者是有一定差异的。
我们看一下生物类似药的话，它这一组的在CR的占呃发生比例要低于要比呃原液要低于百分之六。
从尽管是没有统计意义，但是无论是从它PPS数据集还是发数据，据当中都反映了一个共同的规律。
很显然，尽管是没有统治意义的，但是临床价值不可忽视。
除此之外呢，我们再看一下。
在这个实验当中，他同时用了另外一些次效剂指标，包括一年的PFS，我们也明显的看到呃整个原因药和这个比。
生物类似药的话呢，在一年的PFS多了将近百分之十呃六六点六。
另外EFS当中同样的也是源源占优，比这个类似药呢多了将近百分之十左右。
尽管是没有统确意义的，但是从当中我们可以或多或少的可以看到就是两者的含金量，尽管它总量上是呃相似的等效的，但是在含金量方面还是有一些差异。
从目前获取的结果来看，他报告了免炎性。
因为这是我们说超过一万的大分子的话都要出现的。
要考虑这些问题，免炎性的最大的问题会增大的毒性和减呃减小，降低它的疗效。
所以说它是增毒减效的作用在里头。
在这个研究当中，他报告是三个月的这个免炎性的一个结果，两者是没有差异的。
但是我们更多的关注于这个免疫炎性的随访时间到底多长时间比较合适？六个月还是一年还是更长时间，那么现在仍然没有相关的一些证据。
因此，尽管我们才看到，目前这个首个身份证性要被批准上市。
但是我们在。
呃，推广应用的时候呢，仍然会遇到四个大类的问题或四大挑战问题。
第一个就是我们刚才所提到的免炎性问题，它会影响疗效，降低疗效，会增大安全事件的风险。
在在这里，我要想最关键的话，我们看一下长效的，比如说六个月一年的到底它的免疫性的差异性是否仍然是不存在的。
所以这个需要进一步的研究。
除此之外呢，我们看第二个方面，目前来讲，我们知道原药药获批的最早的适应症人群是滤帕淋巴瘤。
而在这个这个生物呃临床等效比，对实验当中的话呢，采用的是梨大b。
一大批的话呢，人群的话取得的这个OR两组是等效的。
但是我们想反推出。
在滤帕淋毛瘤当中，他们的OR是否等效，现在仍然没有相关的一些证据。
同样的还有一个问题就在于现在所采用的经济指标是六周的OR二。
那么六周OR的等效是否能够成功的转化为OS的等效呢？现在也缺乏相应的是证据。
同时我们在互换性方面发现是没有证据的，但是互换这方面的是存在一定的高风险。
但是呢现在也缺乏相关的一些证据。
还有一个最后一个外推。
这个外推的话呢就是扩大适用症时候呢需要有外推。
但原因药的话，它的四个获批的适用症，包括呃滤泡，包括呢内风关，包括刚才我们所提到的那氟伐难治的尼达病。
那么在这里边的话呢呃它最早的这个实验的话呢，实际上的话有呃滤泡淋巴瘤和这个在当中的话，它的一些有效性、安全性的论证。
但是现在目前来讲，没有生物的需药，在生在滤泡淋巴得当中的有效性、安全的临床实验的问题。
现在不能把它介过直接的外推过去。
所以说呢也需要进一步的研究，需要进一步的证据。
所以说呢，询证呢是回答上述问题的一个关键之所在，也是我们生日制药研发的下一个方向。
确实呢我们在相关的一些研究当中，我们仔细思考，对出栓线在这几个方面确实值得关注。
第一个方面的话呢，就是相似标准到底多大比较合适？。
因为他的生物质剂药只能做到最大程度的相似。
这种相似性呢主要是层层推进的三个原则，药学相似。
比如说我们是百分之九十。
b异相似，比如也是百分之九十，临床等效相似，那么也是百分之九十。
那么如果这两三即使三个比对都达到了百分之九十的相似度的话，实际上的话呢，他们真正的和原样相比的话，相似的总的来相似，只有百分之七十三。
所以具体的标准怎么定，应该怎么进行改进，所以有待进一步研究。
同时呢在所有的我们所看到的这个它的EA七和EB七的设计当中，都还是存在一些值得商榷的地方。
比如说EA七的样本量过少只有十二例，所以存在的剂量盘坡不够的问题和每组的单组的样本量过呃偏少的问题。
另外呢EB期的话呢，主要是在设计方面采用了平行对照。
那在这里边因为是生份制药是一个大分子的，所以它是一个高变异的。
再加上如果是采用个体变异的话，那么这样会增大。
大整个实验的难度。
最后一个我们最为关心的话就是最后的三期。
现在呢我们说OS是否等效需要进一步研究。
同时在两组的这些个方案当中，top方案贡献了相当大的比例。
同么到底他们这个top方案的贡献是否相等，或者是否科比也没有现有的研据。
那么我们再看一下，在有关呃等效介质的取法方面，还包括呢免疫性的随法时间方面还需要进一步研究。
因此，生物类似药的研究应该迈向下弥补，就是真实世界需要上市后的开展大量的真实性研究来弥补。
刚才我们所看的RCT不能回答自己问题。
特别是在中国，由于我们的生物制药的上市时间比较短，上市之前的临床数据呢是非常有限的。
所以缺乏一些规范的临床研究作为支撑，更需要在严格监测下的真实事际的询证证据。
因此，最后一句话是询证是生物类似药研发与技术评价的基石。
好，谢谢大家。
在微信讲话。
好，谢谢那个康教授唉。
嗯，没听到哎。
在那里啊，好听到。
所以康教授呢，刚才呢从他这个相对的循证医学转过来的，我们稍回月先坐一下门诊翻过来。
加了很多的有关炎炎药，跟我们生物类似药之间可能会有哪些差异啊？我们临床怎么去规范，怎么去避免一些不利的因素。
那么下面呢我们很高兴请到了两位讨论嘉宾。
两位讨论嘉宾呢第一位呢是我们广西医科大学第一妇幼医院大内科副主任彭志刚教授。
我把彭志刚教授的简历简单的介绍一下，是广西医科大学第一附院的肿瘤内科二等级主任及血内科副主任、大内科副副任内科学院医医院的副主任任广西医医学会的血液学会会的第九届委员，广西医医学学学会的第十届主委，广广西医医学会总委委会分会任第十一届委员会的淋巴瘤学术的委员。
中国康医医学会班专专委委员会的第五届委员会的委员，中华医学会肿瘤学分会的肿瘤转化医学会的委员。
那么现在是WOG淋巴专移委员会的常委，广西学会的血液学峰会的第十届副主委、广西医学学会的第液学分会第一届副主。
委广西医学会的肿瘤分会的第一届副主委，还有广西抗癌协会会的化学专业委员会的副主委。
那么第二位教授呢第二位。
六位教授呢是我们浙江省人民医院的药学部主任是黄平主任。
我简单的把黄平主任的简历介绍一下。
王平主任是浙江省人民医院药学部主任、主任、医生博士塑身导师，他是浙江省药物药人才的第二层次的省卫生创新人才的培养对象。
浙江省医学创新学科肿瘤临床药学学科的带头人。
中国抗癌学会肿瘤临床峰会的专业委员会的副主委，中国学药肿瘤瘤学科医委委会副副委，中国药学康肿瘤医究会专业委员会的委员。
中国抗癌学会抗癌专业委员会的委员，还有很多的头屑。
他在中国发表了很多的文章，做过很多讲，做过很多的科员。
那么下面有请两位教授给我们对康教授作为点评。
首先我们有请彭思康教授，洪教授由。
好的，唉，感谢我们沈老师的一个介绍啊。
那么尊敬的呃我们沈志强教授啊，尊敬的我们江伟琪院长啊，那么非常啊高兴能够参加这次啊肿瘤啊，这个药物的一个活理用啊，那么刚在啊这个啊康德英教授做了一个非常好的精彩的一个讲座啊，那么通过这个康教授的讲座的话啊，那我个人来说啊，那么对了，生物类似药的话啊有了比较更多的一些认识。
啊，就是说我谈一下我自己的一些观点啊，那么一个的话就是说啊这个啊就是我们目前在临床上啊用的这个生物类似医药主要是两个。
那么一个的话就是例图是单抗啊。
那么第二个就是贝伐单抗啊。
那么一个的话就是说这个丧市前的一个临床研究啊，我觉得啊有些问题还是值得探讨。
那么第一个就是这个啊这个实验数据的一些c质的问题啊，现在你看看它的啊，包括这个例图是单抗都是啊，就是说IPI评分都是零到两分的病人。
那么实质上真实世界里面，我们更多的是大于等于两份以上的高维的比较多啊，那么大家清楚IPI评分的第一呢，它的预后相对就比较好啊，比较好。
那么第二个就是刚才康教授也讲了，就是这个样本量的问题啊，我看看啊国内的几个研究样本量也就是四倍多左右啊，就是说但是在这个数据的话放在真实世界里面来说啊，那么数。
据还是呃比较少的，还有的话就是说研究的一些终点啊，那么主要是六周的一个OR啊，次要终点阴年的这个OS还有PFS。
那么实际上的话淋巴瘤就是说最高复发的。
我们说在前三年内啊，所以刚才说y一样啊，我们康教授刚才也讲到了，那么OR不等，它不能够转化，有的时候不能转化为OS。
啊，那么o阿比较高，它的OS并不一定长啊，所以其实是我作为一个临床医生，我更关心啊，他得三年五年的OSPFS啊，那么活得长才是最根本的。
啊，最根本的啊，因此的话我觉得啊那么真实世界里面啊，那么啊就是说这个是非常重要的啊，那么真实世件应该是啊就是说能够弥补啊这个临床研究的一些数据的一些不足。
啊，那么我们的。
嗯，从去年六月份到现在啊，也用了一些病。
啊，但是目前的话就是说啊包括贝伐单抗也好啊，就是说近期的安全性，那近止的疗效效也是不错。
但是刚才讲啊啊，就是说这这三三年五年年的SSPF怎么样呢？啊，这也是我我们临床医生比较顾虑的问题啊，比较顾虑的一些问题啊，那么啊第二的话第三个的话就是说外推的问题啊，就是说刚才我们康教授也讲了，就是说他们选择的做临床研究都是弥漫大病啊。
那么实际上我们在啊临床上就是说已经外推到什么呢？包括内胞，包括套细胞啊，包括啊就是包括我们研部相关的有道跟维系治疗，实际上都在用啊。
那么这种情况下就是说它的疗效怎么样呢？啊，只是说参照原研药的数据，所以这也是我们们临床上啊也是比较顾虑的。
呃，我想请教一下，就是康教授啊，如果我们临床上啊，刚才说就是说他。
没有这些适应症啊，但是我们临床上实医生实在已经都在用了啊，那么这个时候。
呃，就是说如果真对疗效不好，就是说呃喉结有这个病人有一些什么并发症的问题啊，那我们呃临床医生的担责究竟怎么样啊，从一些呃情况怎么样？就是说这个也是我们比较顾虑的啊，这个啊特别在现在这个医疗环境不太好的情况下。
那么第二个，我想请问一下，这个就是抗教授就是免疫炎性的问题啊。
免疫炎性实际上我们临床上没有去检测啊，包括原因也好，包括这个呃生物类似也好，没有检测啊，实际上是可能从一些临床表现一些过敏反应等等来反映啊。
那么实际上就是说在你们啊就说单位的中心的话，是不是用这些生物类制药啊，包括一些啊单抗体病人多做啊常规的检测啊，这个免疫炎性的检测就抗抗体啊。
就说刚才说这个时间点啊，是是啊这个时候检测比较合适。
好的啊，谢谢我们康教授啊。
呃，非常好，有请问题唉，彭主任呃第一个问题的话呢，也就是说现在大家在用药是一个顾虑问题。
所以呢这也是我们在很多包括这个化药仿制药上市之后的话，也是存在的类似的问题。
所以现在这种情况下呢，我们一般建议的话呢，先跟病人充分的沟通，充分的做到知情同意。
那么这样的话呢，就是把他的风险包括获益的情况呢，跟他说清楚。
那么这样的话呢，就避免将来出现一些医药或者医患纠纷的问题。
那这是第一个。
那么第二个问题的话呢，就是有关免疫炎性检测的问题的话呢，因为现在的话呢呃我们这边没有做强行的要求。
这时候呢，实际上是国家药监局这个层面上，他要求应该由申办方应该补充相关的一些证据研究证据。
也就是刚才我们刚才才个彭主任提提的的实研究证据，据看一下六个月的。
那么我们生物类似药的，它的免疫炎性的一个基本情况，一年的。
发生的基本情况，然后呢，再做一个评估，他是这样的，要需要补充相关的证据才行。
所以在我们临床当中的话呢，目前来讲并没有对他进行一个强性要求，也就等现在都在等待这个结局过呃，结呃，证据的出现。
好，谢谢康教授。
下面有请王平教授给我们做点评，王平教授有请。
王平教授。
那么要不要进到第三款？。
讲究的时候。
蒋教授在不在？。
蒋文奇教授。
唉，沈教授，他们，要么我们因为黄黄主任他可能不在线上。
哦，否则的话我们先把第三部分先拉上来。
黄主任来了以后，我们再来请他点评，你看怎么样好的好的。
好呀，那么你来主持啦。
好，谢谢谢谢沈老师啊，那个接下来我们就先把这个第三部分。
第三部分呢主要呃内容呢是生物类似药物临床实践的问题和思考。
那么我们这个问题呃，这个内容呢是由我们中山大学肿瘤防治中心张玉卓教授来跟他们啊分享啊。
首先我来介绍一下张玉卓教授。
那么张玉卓教授呢，他是中山大学肿瘤防治中心啊，主任医思博士生导师。
他么是我们这边的儿童肿瘤科主任，是华南国家肿瘤重点实验室科题研究组的组长来。
也是中国抗癌协会学院啊转化研究专业委员会的副主委和秘书长。
他也是CSCO抗淋巴瘤联盟的常委。
那么张毅卓教授呢有很多这个啊协会的职务，他在这个血液肿瘤在儿童肿瘤都有很多的建树啊，在研究和这个临床方面啊都是非常著名的一位专家。
那我们大家欢迎张毅卓教授，谢谢。
谢谢谢。
感谢江院的介绍绍呃，尊敬敬呃，沈志祥教授张文文院院长，还有我们在线的啊各位专家啊同道和呃在线呃，这个参与的老师们，大家下午好。
那么刚才呢我们两位的专家呢，我觉得这次专家请的都很有特点啊，第一位呢是我们药学的专家。
第二位呢是我们这个做药药研发的研研发专指家研别从指南，从行政医的角度呢来给大家做了呃这个精彩的报告。
那么我呢是个临床医生啊，我是多年从事血肿瘤儿童学肿瘤研究的呃临床和这个研究的呃临床医生。
那么我们想呢我这次主要的题目呢是从一个临床医生的角度，对利妥西单抗的生物类制药的研发的一个思考。
临床呃推荐的思考，呃，这是我给大家那个呃汇报的主要的一个内容。
那么刚才呢生物类似药，大家刚才有的老师已经讲过了哈。
那么什么？为什么我们不叫生物？。
生物仿制药呢，我们大家平时嘴上常说的是唉，仿制药，仿制药，因为生物唉，因为我们这个这个生物的。
这个大分子药物实在是太难防治了。
我们知道小分子的化学药物啊，它很小，结构也简单，分子量也小。
那么它的这个定容易定性和醇化，就像我右手边的啊这个很小的，所以它就比较容易了。
但是看看我们那个生物药呢，因为我们生物药呢它都是一个啊很这个分子量很大的，所以它是这个你依靠细菌和动物细胞系用来生这个生物来合成的。
所以它的制作的工艺呢是复杂的，那么抑制性也是很强的，你很难做到就是呃两个药呢是完全一模一样的啊。
就我打呃做个简单的呃比喻哈。
你比如说我们这个简单的啊，我们这个小分子就好比一辆自行的那我们大家组装一个自行车来讲呢，这个是相对啊要容易很多。
那我们大分子的药物啊就好比啊生物药就好比要我们叫组唉这个建一个飞机制，制造一个飞机，想想这个工艺是多么的复杂。
所以。
我们说这么复杂的一个这么呃那个呃生物药呢，我们是很难做到完全一样，所以我们就叫它。
by similar就是生物类似药，我们不存在这个生物仿制药，就好比我说的这个雪花那么天上飘下来的雪花看着都一样。
实际上你看每两片雪花是不可能完全一样的啊。
那这是由生物生物药的自身的复杂性和生产过程的这种复杂性来决定的啊，所以说生物仿制药这个概念是不存在的。
那么我们这个生物类似药呢，它必然有相应的法规啊，刚才我们有专家也在讲过，那么这个FDA呢它是正这么定义的生物药药有参比药呢高度的相似。
尽管临床的灰非活性成分呢存存在着危险性的差异，但是在安全性、纯度和效率上参比这个对照药呢，它应该没有应该有没有这个意义的这个临床差异，我们才认为它是一个这个生物的类似药啊，那么生物类似药呢，这些年来呢如火如图，大家都知道，刚才我们有教授讲了啊，越来越多的生物。
类似药在研发和上市，那么它有一定的这个需求啊啊，还有一定它的后面的一个背景。
那么我们看一下，其实呢最早关注生物类似药的呢是欧盟啊这个欧洲的药品管理局EEMA。
那么零四年就出台了相应的这个指南和出规。
那么后面呢WHO也跟进了啊，在两千零九年的时候，WHO呢也出了相应的指南。
那么美国呢，是从二零一零年开始的啊，做了这包similar的相应的这种建议。
那么到了这个一六年的时候呢，WHO还特别出了这种班啊，就是关于这个单抗的单克隆抗体的这种生物类似药的啊这样的指南。
那么欧盟呢出的比较早，它一二年呢就出出了。
那么我们看看这个FDA呢这个生物类似药的评价呢，它是要求是一个怎么样的一个整体性的一个证据啊，我们可以看一到它也是就是说啊要求从这个定性的理化特征到生物特征。
到临床险前的研究到PKPD到临床，它逐步递进的来证明它的呃这个类呃生物类似药的这种啊呃类似性和一致性啊，这个是它整个的一个药物评价的一个啊标准。
那我们再看一下呢，它是一个逐步递进的啊，就要求全面的证据，从结构到功能到这个临床前的研究，到临床的PKPD到临床的有效性和安全性啊，这个都是一个逐步递进，而每一步都要做证明它的这个等呃相似性的这样一个规则啊。
那我们看到我们中国呢SFDA呢在一五年也出现也颁发了类似的就是颁布了生物类似药研发和评价技术指导的一个原则。
我们可以看它基本的原则也是对比的原则，逐步递进的原则相似性评价的原则和一似一致性的原则。
那么对于适应症的外推，对于呃药物的警介，警戒都做了比较审慎的。
和严格的这样的一个要求和说明。
所以呢这部分啊我们小结一下，就是由于生物分子大分子药物的复杂性，它完全不同于我们这种小分子的化合物。
所以生物类似药呢没有不可能做到完全的一样，所以只有类似而没有仿制。
那么生物类似药的核心定义也在于强调这个类似药和这个对照药的高度的相似。
那么我们知道生物类似药呢，它有价格的优势。
在目前全市球的范围来讲，它的价格呢比这个原药呢要可以，就是有百分之五十的百分之五十或百分之八十五。
那么就可以就是说啊给啊这个价格上的优势呢会吸引到很多的这种临床的应用。
但是同时呢世界各国对生物类似药的政这个监管的政策呢也在相继的出台不断的完善，但核心的政策就是三个原则，就是递进的原则，整体性的证据和相似性评价的这样的一个原则。
好，那么我们再谈研发的角度，刚才我们啊华西的老师也谈了一个研发。
我在这里呢啊在做一些重点的一些说明和强调。
首先就是说我们比如说我今天讲的这个利妥西单抗的生物类剂药。
那么我们要证明它的这种啊相似性和这个对照疗药的和原药的相似性。
我们选择什么样的病人来作为这样的一个研究的临床研究的一个群体，或者说我们这敏感感人群，就是说我们这个模型敏感炎模型是怎么来选定的这样的人群。
所以我们一旦就是研究者啊，要确保要确保这个敏感人群的模型的，它的与疗效和安全性相相关。
并且在申请的适用症内呢可以比较敏感的显示出这个两个呃原因药和这个啊对照呃，类似药的一个呃敏感性。
那我们适应症，我们就要看这么几个方面。
第一呢，我们选什么样的组织学的病呃，唉疾病的类型。
那么我们知道利舍西单抗抗它获批的就是说适应症是类风湿关节炎。
那么滤泡细胞淋巴瘤，还有淋巴巴臂细胞瘤，我们选哪一个啊？这些临床唉，这些呃类似药上市，它是选哪些药呃，适应症做研究呢？第二个就是我们是选择病人，是初治的呢，还是复发的呢，是吧？这是一个一个选择的一个考虑的一个点。
再有呢我们是选择CD二零这个利妥西单抗单药治疗呢，还是联合呃这个免疫化疗就是免疫化疗这样的一个治疗策略呢？所以我们看一下国外呢它呃相应的临生物类似药，它上市啊它都是做的是一些什么研究，它选择了怎么样的敏感炎群。
那么这里面呢又引出一个叫效应值的概念，就是说效应值越大。
所以药物呢在这这类人群中，它显得这个差异性就越明显，就越能比较出它是不是是一个类似瘤它的相似性。
所以这类。
对呢这研究的人群呢，我们就叫叫做敏感人群啊，那么只有选对了这个敏感人群做研究才能更这个大可能的去发现生物类似药和原药之间的一个差异，从而真正的体现它的等等效性。
我这里呢说起来都是比较理论性的，那么打一个简单的比方。
呃，这个原研药呢就好比我们原装的一个，比如说一个音响啊，那么有些发烧友呢，我们想自己我们组装一个音响。
那么我想看看我这个组装的音响和这个啊人就是原研的这个研发的音响。
我们之间呃这个之间是不是跟明白呃音质啊，音色各方面质质量的是完全呃对等的那那我们要把把它在在个个么么样的环境里，这个环境就比这个敏感人群。
比如说我们是放在一个闹市里面去听。
这两个音响响呢们放在在一个非常非常安静的一个录音棚里去听。
那么大家一听这个就比喻就明白了。
我们当然放在一个呃很安静的录音频频棚里面，我们才能听出这两个啊两种音响设备的，它的音色呢、音量啊等等啊，这种方面的是不是呃完全的高度的相似。
那么我要把它放在一个菜市场里，你说怎么比呢？道理就在这里，所以这个最大的就是说到一个效应值的一个问题。
所以我们可以看到从我。
这张呃这个。
那表格里面呢可以看到这个效目值最大的呢是新诊断的一线的滤泡细胞淋巴瘤，后面就是复发难症内胞瘤。
那么腺样值相对低的呢，是丙肝大病细胞淋巴瘤。
那么我们再看一看国际上关于这个利索酰抗抗生物类似药呢，它的敏感人群呢，多数临床实验的对象呢，多数选的是类风湿关节炎和这个低肿瘤负荷的滤胞细胞淋巴瘤啊，因为为什么呢？因为滤泡细胞淋巴瘤，它往往是单药，这样呢它的就是它的临床实验的啊这种呃呃复杂程度呢噢相对的唉减弱很多。
这是国外做的临床研究。
好了，那么刚才还有一个问题，就是说目前呢包括欧盟也好，包括MDA也好，包括我们中国的CFDA也好，我们评价生物类似药呢基本上是看它的临床的，总的有效率CR率等等。
那么这里面就是刚才我们华西的教授也提到了，那么这个CRORR或者是CR能够唉和这个和我们的长期的生存PFS等等TTF等等，能完全对等嘛，他们之间是存在很强的相关性嘛。
我想答案呢是否定的。
那我们知道像这个CCD二零的这个新一代的CD二零，这像我们的这个阿伐木单抗也好啊等等。
这些研究呢它依然是以OS和p海白s呢为研究的一个终点。
但对于这个呃但我们看一下我们的这个呃分类似药呢是以呃CR和OR为研究的终点。
但是两者之间的相关性，我们可以从这个滤泡细胞淋巴瘤的多个研究中呢，我们可以看到啊，比如我这个表格里面啊，第一个那我们看到就是在于啊一个。
呃，一百五十九例的这样这样的一个两个呃不者不同的治疗方案的对比里面呢我们看到的CR率呢是不显著的。
但是它FFS呢就是一个明显的一个差异。
我们再往下看，比如说这个第四第三个就r chop和chop这个研究啊。
我们看一下它的CR率啊是一个不显著的。
但是它PFS呢和OS是一个显著的一个差异啊。
我我想这个呃包括我们下一个研究哈，就是对于啊滤泡细胞淋巴瘤RCVP和RTP比。
那么这也是你看它的CR率呢其实是没有差异的。
但呢三年的TTF呢是一个显著的差异。
也就是说在滤泡细胞胞面呢，通过这么多的研究，我们都可以看到CR率和PF之间是没有一个明显的相关性的。
那么同样的对于淋巴巴米细胞淋巴瘤，我们通过这个RAVCCPP方案和r chop方案的一个比较呢，我们也可以看到，那么它的这个ORR呢它是没有一个显著的差异的。
但是这两个研究的三年的PFS和OS都是有一个明显的一个差异的。
所以这就是告诉我们，虽然说目前呢我们的生物类似药呢，它啊我们临床上市的临床PP的一个主要的标准准，研究究标准是终点呢是ORR和CR率。
但是呢其实呢它并不代表一个啊差异。
期的一个PFS和OS的啊一个就是呃和圆艳的一个高度的一致。
所以目前呢目前获批的药物呢主要是这么几个啊，一个是呃这个韩国的啊一个呃CTP幺零，还有这个在韩国和欧盟获批，还有一个这个是珊德士的这个GP二啊，就是二零一三呢呃，他这个呢是在欧盟啊实验。
我们知道我们中国呢这在原因啊这个类似药呢也有一个呃产品啊，就是利索西单抗也获得了批准。
那么这个看看我们一个就是生物类似药呢，它是从研发到上市一个过程呢啊周期呢还是挺长的。
我们看一下以韩国的这CTP幺零为例，它的一期呢从二零一二年的一期的裂风冠开始做起啊，后来做到这个延伸的实验。
那么在后面呢又做到了一个期期的实验。
在后面他又做这个低肿瘤负荷的啊滤抗细胞淋巴瘤的实验，一直到一六年的十一月十七日啊，十七号才被这个韩国的啊这个批准啊，那么我们看看它相应的数据呢在不断的这个发表当中。
那么后面。
到了一呃呃这个再后来呢又被欧盟来获得了批准啊，这个是呃珊德斯呃，这是这个CCTP三幺零，它的一级和三期的研究。
我们可以看一下呢，这是在滤泡细胞淋巴瘤里的一个研究啊，它的。
研究分两个目部分。
那么第一部分呢，就是证明这个啊相应的腰带动力学的一个等效性。
那么第二部分呢，它就证明啊这个CCT呃幺幺零这个呃类似药呢与这个利妥系单抗的啊达到临床反应的这个非裂血效的研究啊，那都是一个诱导加维持的一个这样的一个整体的治疗的一个方案啊，那么我们可以看一下呢，这个就是临床它的临床的整个的研究的路径呢，它采取了一个非常高的一个标准。
那么从呃一期开始，一直到啊延伸的一期一直到三期啊，整个的过程呢，它进行的都是非常的一个标识。
那么这这个完整的一个证据链的一个循症医学的支持。
那么这是三德三德氏的这个GP二幺零三的一个三期的研究，它也是做的这个滤泡细胞淋巴瘤。
那么它的主要目的呢，就是在初始的晚期的滤胞淋巴瘤的患者中呢，那证实了这个呃类似药与啊与这个原研药的免疫化疗，在总患率率方面的一。
的可比性啊，那么资料的一个目的呢就是评价它的CRR啊PRR率有这个PPSSOS啊，所以这是啊两个国外上市的这这个类药药啊，利妥c抗抗类类似药。
那么我们国内市市利妥协单抗类类因呢呢主要采取的研究的人群呢是淋巴大b因为淋巴大b的它的发病率是还是在所有b细胞淋巴里面是最高的。
啊，那我们再小结一下呢，就是不管是滤泡细胞淋巴瘤也好呢，就是还是淋巴大壁细胞淋巴瘤也好，它的OR率和长期生存获益之间呢，它又没有一个明显的一个相距关系。
所以没有一个很好的观察的指标呢，目前能取代PFS和OS。
而目前呢生物类似药的研究终点呢是ORR，这是我们可以理解的，因为它是有快速的货币上市的这么一个要求。
那么期的PFS和OS。
那么生物上市以后，这个样本量的更长时间的去观察。
那么生物类似药即使达到了OR的等价性，但长期的唉个PPS和OS。
孩是呢还是有存在的一定的不确定性，这个是我们在临床的工作中和病人。
患者交流的过程中，要进行一个客观的一个交代的啊，那么后面一部分呢就是说我们作为一个临床医生，从临床上面怎么看待这个问题呢？那我们到现在各国的这个监管的法律系统呢，还是在一个不断完善的过程中，因为这个生物类似药上市的越来越多。
那么监管呢是一个非常重要的问题啊，目前临床前的研究呢比较相似下的这个理化性质的啊方法学和资料呢也是有一定的局限性的。
那目前开展的一个一期或三期的等效性研究呢，它从敏感源群方面和样本量方面呢啊还是唉有它一定的这种获批上市的一种啊要求，或者说还不是一个充分的一个呃。
呃，看到PFSOS的一个样本量。
所以呢我们长期的终点呢还需要进一步的去观察。
啊，还有特别是他的一些啊不良反应的一些张前期监测的数据，还是有提到于啊进一步的去呃这个捕捉。
所以我们现在目前生物类似药虽然是上市了，但是我们能够监察到的，或我们能够观察到的还只是刚刚开始。
所以在这里面呢，特别要趁激一些信息的副作用，比如说输液反应了，感染了那么远中远期的副作用，比如说肺部损伤了，比如说中学生生细胞减少了还且罕见的一些副作用。
比如说脑白质病等等。
我需要在长期的大规模的患病人群中呢，通过这个啊这个使用的过程中，我们才能够逐渐的发现并且解决并且预防啊。
我举个例子，刚才我们的专家也提到免疫炎性的问题，这是一个非常呃引起高度关注的问题。
我举个例子，曾经在这个新冠医学杂志上呢，他在呃零二年的时候发表过这样的文章，就比。
跟这个呃epoo就是这个EPO的这个生物类似药啊，它的生物类似药呢，它的免疫炎性曾经导致了比较，唉，严重的我们叫学医生都知道的啊，叫纯洪再障。
那么纯红液再障呢是一个很早呃，很很很难搞一个很棘手的一个疾病。
那么这个病人呢，因为他这个呃免炎性导致纯逢再胀的。
他既不能对外援性的eppo，也反应对自身的equo，也不呃也不会有反应。
所以呢这个那是怎么导致的呢？那么在后面的。
这个就发现是单他生产制作工艺中呢就是一些比如说呃一些药呃器皿啊，一些呃处理的过程呢和原药存在的一些微小的差异而导致的一个免疫炎性，这是严足以引起为慰戒的。
所以说啊风险的监测呢非常非常的关键。
啊，我们这个时候要有足够的患者的数量，要有足够的时间的临床研究，才能进行充啊充充分的一个风险凝固呃评估。
但是呢这个免疫源性呢，它还有一定的不可预测性，这是要引起足够重视的。
再有一个药物的警戒，就是我们那么呃有原研药，有生物类似药。
那么还有后面呢可能还会有一种两种不同公司的生物类似药，因为它保护期过了原因的保护期过了都要陆续上市。
那么这个药物的监测就是让患者怎么来看到不同的药物命名的问题，病患者怎么能够啊安全的我们追踪的这个患者使用的情况。
所以这里面呢要有一个呃这个独一不二的名字，我们看看是。
各国是怎么样规范这个问题的。
你比如说WHO也好，美国、日本、澳大利亚的，它都是说在通用的后面呢，它要加一个。
啊，后缀来说明唉，这是一个类似药，是哪一种哪一个生物类似药。
那么欧盟呢它是这样的，他还是用这个通用名。
但是在药物警戒方面呢，它特别要注意就产品说明书或者这包间的标签上呢，他需要加这个黑色的倒三角来警示。
要鼓励处方医生和患者呃，报告其可疑的药物的不良反应。
那么这是欧盟就是说在药品的这个说明书和包装标签上要特别要注明啊。
所以说刚才还有一个重要的问题，就是这个啊能互换呢。
比如说我这病人开始用的元炎药，我用着用着，我可不可以换成互这个啊类似药，或者这病人一上来用了类似药，那么用了我可不可以换成这个啊鸳炎药，那这个呢要相当的谨慎的这对此呢这个欧盟和FDV呢都有相应的这个呃标准来出台。
你比如说呃这个f美国的FDV呢，它要两步走的进行一个临床的验证，包括相似性，包括可互换性啊，那么。
那一七年呢，他还公布了一个草案，而且呢他把这个就是决定呃就是呃把那个替互换的这种决定。
呃，这种立法呢也下放到各个美国的各个的州啊。
那么这是FDA规定的。
我刚才说的这个一七年的这个草案的互换的要求，它必须要确保诱导期治疗的足够长的时间。
那么你互换的次数呢，要呃这个呃两次呃，就是说不能多于两次。
那么最后一次互换治疗呢，韦类似呃韦类似药，而且要确保了治疗的时间足够的长。
所以说互换问题是一个是更加审慎的一个问题。
那么还有一涉及到一个就是我们临床医生会很关注的，就是一个适应症外推。
那么什么什么叫适应症外推？好，我就那粒妥单抗抗来讲。
那么我们知道粒妥系单抗呢，它获批的适应症呢是这个滤泡细胞淋巴瘤和类风湿关节炎，还有还有弥漫大壁细胞里面。
假如说啊我这个在滤泡细胞啊弥漫大病呃，里面获得了这个证明了它的类似呃相似性。
那么我相应的可以推换呃，它它这个适性症，还有这个滤胞细胞瘤。
唉，就是这个意思。
但是在啊比如说我是在呃这个。
呃，类风湿关节炎里面获得了这个相似性的这种临床的循症医学的证据，那可不可以推到淋巴瘤呢？从一个临床专家的角度来讲呢，我们觉得如果你在因为毕竟是两类疾病啊，我们这个类风湿关节炎治疗的追呃治疗的目标呢，我们是它缓症状的缓解。
而我们淋巴瘤呢像淋巴巴病细胞淋巴瘤，我们是要追求治愈的。
所以我觉得如果从这个b呃类风湿关里面获得了适应症啊，获得了这个疗这个相似性的论证。
但是我觉得不可以外推到淋巴瘤，淋巴瘤还是要做临床实验的研究来证实的。
所以各国来讲呢都对这个EME也好啊，FDA也好，CDA都做对这个外推问题呢做了哎唉这个相关的规定。
而且这个这个些呃草案呢在不断的来进行完善。
目前的来看呢，总体是个体化的考虑，具体问题，具体分析。
所以在这里第二部分呢，我们在小结以下，那么生物类似药呢它是复杂的，我们必须有严谨的基础和临床的研究的评估来来评估生物类似的。
那么安克隆药的这个抗体的类似药的疗效的目呃疗效。
目前的观察终点呢，没有这个生存的数据，这个是还需要我们长期观察的生物类似药的安全问题，尤其是免疫炎性的问题，特别引起格外的关注。
类似药的命名需要关注，特别是唉这是涉及到这个抗体到我们上市以后的良良的监测。
那么适应症外推也一定要合理的科学的依据不能滥用外。
唉，不可以，就是唉就是没有经过临床研究的啊大范围的外推它的适应症。
好，最后呢我想讲一下，因为我们毕竟是临我们这个做临床医生的呢，唉现在手手上的我们的武器呢有原炎药，有生物类似药。
那么在面对这样的一个呃患者的时候，我们怎么跟病人来进行交流，进行这个治疗方案选择的推荐呢？啊，我想我是这么掌握的，因为就我们们作为血科医生来讲，啊，我们主要的面对淋巴瘤瘤患者呢，我们争取达到的一个治疗的目的呢，还是需要能够治愈疾病。
所以说在在这个患者的面前，我们已获得告诉他已获得疾病的治愈，还是我们最高值执行的目标。
所以在这样的一个目的的基础上呢，我想我们应该非常客观的。
因为详实的让患者知道目前啊原炎药，目前他的这种近期疗效和远期疗效和和他的毒瘤疗效和怎么样的我们的生物类似药，那他的这个相应的这些啊近期疗效远期疗效和不良反应，还有一些不可知的。
比如说免疫炎性。
啊，比如说啊还没有完全数据的生存的资料等等。
要客观的告诉我们，患者，还有他们的各自的价格的这些问题啊，要告诉客观的告诉患者。
那最后的话选择权呢是由我们的患者来来做出。
那这个最后我的最后一张幻灯片，仅反映我个人的观点啊，供大家参考。
好，谢谢各位专家。
再过去再过来。
好，非常感谢啊张教授哈刚才跟我们做了非常精彩的报告。
他从临床医生的角度啊，谈到这个抗肿瘤生物类似药物的一些应用的一些问题。
那么我们接下来我们请出两位重量级的专家啊，作为我们这个讨论嘉宾啊，我们。
有请沈建珍教授和张新友教授，那么我先介绍一下沈建呃，沈建珍教授。
那么他是福建医科大学附属协和医院二级教授，也是福建医科大学附属协和医院的淋巴瘤科的主任。
他是原来曾经担任福建医科大学临床啊中心主任和教务处副组长。
啊，他也是全国诊断指导委员会的常委啊，CSCO的这个主委啊，抗淋巴瘤的常委。
那沈教授，请您呢这个参加我们的一个讨论。
好，非常感谢姜文奇院长的介绍，也非常感谢沈志强教授跟姜文奇院长的两个这个全国的这个著名的专家带有我们来今天讨讨论一个非常高端，而且又很现实，有非常有重要临床意义的这样一个话题。
然后呢，刚才我是从头到尾，从三点听到现在，感觉收获满满。
那既有我们的药学的顶尖专家，也有来自华西的行政医学的全国的大专家，还有来自于我们临床一线的非常重要的，有赋予临床经验的大专家来跟我们讲的从三个城市三个方面来分享了一下生物类似药和。
眼远药的一些各种各样的话题。
其实实际上这些话题呢，我们也都在我们临床，在我自己的临床实践中，其实上一直在思索，但是呢有很多答案可能也没有一个很呃准确的一个呃这个非常好的来回答这些问题。
我今天通过姜院长跟沈志贤教授来组织这样一个讨论呢，我今天通博真的很大。
因为我们以前很多的大的会议，我们可能交的焦点比较弥散。
呃，有时候听起来呢东东东一个话题，西一个话题。
那今天这个话题呢又是非集焦非常的准确，这些临床的性心心非常强，这受觉得真的是收获非常好。
可惜的时候，只有我们这些比较老的这些专家，如果年轻的医生能够听听，我估计也是一个非常好的一个临床医学的教育的一个过程。
我今天感受呃提一下我。
个人一个感受，比我之之前的一些转著来讲讲呢，该说从另外一个程度来讲，讲很久久没听到生物类似药的这些讨论的话题。
所以今天感觉到这个好像新乡又能够跟我们临床的这种实践贴近。
那我想谈谈刚才针对这个我们的张益竹教授的这个内容，来谈谈朱个人的一些想法。
因为生物类似药跟我们化学缓制药，确实原来我们在长期以来我们在做临床医生真正的去区别。
它好像应该说这几年来才提的更多。
原来认为说因为长期以来这种生物的这种类似药，我们见的也不多。
这几年来，国内跟国际上有逐渐的有一些产品出来以后，包括欧盟、包括美国、包括中国、包括韩国逐渐的才深入的制定的一些生物类似药的一些。
规章制度也让我们有机会来听听这些专家们的一个分享。
我们以前接触的大多数是化学药的反制药，包括一些小分子的，包括我们以前血医科用的比较多的，像TKI啊等等，化疗药物、细胞毒类药物，大家都觉得那个反正都是一模一样的，它只要化学结构一样，基本上功能等效性，包括副作用。
呃，八九不离十。
但是今天听完几位专家的生物类似药的，觉得这个内容完全已经跟我们原来的缓制药确实不一样，包括他的一级结构跟四级结构的差别带来的一系列的问题。
那我想时间的关系，我想当张张教授更多的分享，要临床医生的真实世界的，怎么来看待这个生物类似药。
但我们其实上以前也有接触过，只是当时对这个认识不够充分，包括伊比、艾伊比奥，包括我们原来国内的也算一类新药，科比奥，包括我们血液科系上也都接触到过，但是以前对他的认识还是没有一个非常的明确。
那今天呢通过这个分享呢，让我们更多的来敏感的来意识到这个药物生物类似药，其实上要认真的来对他的一个了解。
应该说对我们如何来准确使用生物类似。
应该有一个非常好的一个帮助。
包括我们通过今天几位教授的分享，包括OYR的疗效。
它是当然在目前的情况下，可能在呃观察一个生物类似药跟眼眼药的疗效的时候，当然也是一个应该说是可以用的一个标准。
但是真正跟真实世界里面的OS跟POS里面去比较还是有比较大的区别的。
比如像我们现在国内的一个生物类似药跟眼影药的差别，吸药力就差了百分之六PFS差了百分之六点六。
呃，FAS呢差了百分之十左右。
那还有一个我们其实上很关心的，刚才几位教授一直在强调的。
就是免疫炎性的问题。
实际上呢大家都知道生物炎性其实上是有的，包括美国当时第一代的这个TPO，就是因为免疫炎性太强，中国不得不终止临床实验。
但是我们国内这块的监测相对来讲，我总觉得我还是要加强。
那刚才讲的呃，利妥西单抗的这个免疫炎性究竟是如何在物类似药，如何来评判？刚才呃几位教授也说了，张教授也说的。
但是我想问张教授的一个问题，就是你的角角度，我的生物类似药，就是我们中国自己生产的生物类似药的利妥西单抗他的免疫炎性，我们究竟是怎么样子，有没有监测的实际数字？在我们临床的这个工作中，有没有哪几个单位或者有提供这样的一个报告。
第二个问题就顺着这个问题有第二个话题就是究竟免疫炎性要观察多久才能准确判断生物类似药的免疫炎性。
它的持续时间是半年一年还是更久？因为免疫炎性带来的问题呢，既有它药物的有效性受到影响，因为抗体会对药物进产生一个免疫见解的问题。
同时免疫炎性带来免疫性的一些副作用。
所以它是一个问题，两个问题的呃，伴随着而来，一个是药效的下降，一个是呃副作用的产生，是副作用产生。
所以刚才讲的我是想着问那个张主任的这样的一个话题。
然后呢，后面有一个小问题，还在想问一下，就是这个互换性，因为互换性。
也是今天谈的比较重要的，因为我们经常临床上会有这样的，一个是药物本身。
临床医生选择的时候，经常说唉，认为两个药物都一样，然后呢产生了一个不知不觉产生复一个互患，特别是我们下级医生，为什么我刚才讲如果年轻医生都听听更好呢？因为我们有时候我们作为这些呃比较老的这些专家呢，有时候没空，没有天天查房，没天天管病的，有时候临床医生下面医生一一药物物就会会生生自自然的，或者不知觉觉，因因药药物药了或者断药药，或或今正正好药药，我就自然的。
用了另外一种药物来替换它。
那这种这种情况下呃，在你的临床实践中，你怎么来处理？因为这种互换性的，其实啊临床上是蛮多的蛮多，包括我自己这里也存在。
当然我现在用的用的比较多的，还是远远的最多。
真正的生物类似药物，现在还是谨慎的，审慎的在在应用一切病例来观察。
好吧，我因为今天非常感谢呃姜文琴教授跟沈志贤教授，还有三位教授，特别是刚才我分享的张教授这个真实实践中。
啊，非常感谢沈教授的一个啊谈到他的体会和一些分享。
呃，接下来我们请深圳大呃，深圳人民医院学科主任啊张新友教授跟大家做一个分享。
张新友教授呢，他是深圳人民医院学科主任暨南暨南大学兼职教授啊博士士博士合作导师，他也是深圳市医生协会学科医生分会的主委。
啊，是广东省抗癌协会淋巴瘤副主委啊，我们有请张教授。
好的，谢谢两委主席，也谢谢我们张教授的这个精彩演讲。
实际上今天这个话题啊，真的很少考虑过，今天很认真的听了这个课收获满满啊。
呃，我这里的话实际上对这个我没有更多的一些就是呃点评啊什么那个想我可能还是有几个问题想请教一下我们啊张教授啊。
第一个的话，我觉得就是临床实验，他跟我们真实世界的话，有时候这疗效啊，他有一些别别对这些等效性做了一些评价以后，我等于是刚刚我们张教授有个很好的比喻，那就是录音棚里面的这个录音，我们怎么把它转化为真实世世界者也有这样一个效果。
这就是嗯这是第一个问题。
第二个问题的话就是刚刚我们沈教授也也提了这个个也提了这一个问题啊，利妥西单抗。
实际上它的人源化部分才百分之五六十到了这个奥奥吐珠单抗，实际上他人员化部抗可以达到百分之九十九十五啊，还有那个奥伐洛单抗，那就基本上是百分之百的能源化。
对这些单抗的话，特别是像利妥西单抗呢什么的，他们呃也人员大部分还算相对是比较低的一个。
在这种情况下，他们三者的这种免域炎性会一样嘛。
这种就是啊就是刚刚就是沈教授关心的这些问题，我同样也在关心，这是第二个问题。
第三个问题就是说因为在毕竟在这个硬的抗体啊生么的比较多，抗体进去以后抗炎抗体结核，他应该是结乎补体啊，实际上应该CDC在这种啊，他这个氟抗菌瘤病面应该发挥主要作用。
为什么我们动不动？就说西DC没把它做为一个。
主要的一个一个助演机制，而更多的也是把ADCC啊作为一个主要的一个机制。
我就这三个问题想请教一下张教授，谢谢。
好，谢谢两位教授嗯。
谢谢沈教授啊，还有我们唉张唉张主任的这个问题啊，都就是我们一看就是临床专家呀，而且非常资深的临床专家问的问题都是非常的在点上啊，我的问题很多，我就能呃就是我大致的这个记录下来了哈。
就是首先就是呃我们沈教授，还有我们张老师都非常关注，就是这个免疫源性的问题。
我觉得免疫炎性从我目前的就是国外上市的生物类似药。
我们知道有韩国的啊有这个呃珊德氏的，还有我们中国的，我们有这个立妥单，西丹抗的生物类CR都上市了。
那么在他们上市的从破壁上市的这个过程中呢，没有看到这个免疫源性的这方面的不良反应的一个报道。
所以说从这里面可以看出不良反应的。
就是说刚才我在这个PPT里谈到了需要一个长期监测的一个过程。
那么还有一个就是我刚才讲的，他还有一个不可预测性，就是免疫源性。
从目前的这个原来的这个神证医学来看呢，很难就是说你能够。
判断说什么时间啊，多长时间？比如说我这段时间呃，几个月内没出现，后面是不是出现的概率就小了，这个是没有这样的说法，应该是它是一个难以预测性的，所以这要靠什么？就是上市科要严格的执行这个药物的警戒。
也就是说我们今这次为什么要定这个指南啊，这个张香玲教授，他牵头的这个。
呃，中国药理学会制定了生物类呃抗肿瘤的生物类剂药的这个指南啊，我作为临床医生呢，跟至少我跟他参加过两个会。
我听到药理学的老师们在讲，他听他们在进规则所那觉觉这感个，因为他抗这免免疫炎性的不可确定性的。
还有一个长期的一个呃需要长期的大病，免宗病例的积累，更多的病例的积累。
还有一个呃就是长时间的一个观察呢？所以这个时候呢，我觉得我们今天为什么一和药理理师的联合啊，以药理老师为主的这么一个会议呢？我觉得就是强调了这个药物警戒的问题，就是需要他们我们和药理的专家要做密切的配合，要做严格的这样的一个呃工作。
但是我感觉这一块好像我们临床上面医生呢平时强调的时候，我觉得这个东西要多强调我们和药理专家和问医院的药学部的这样的病例的一个配合作，需是老师们提的一个主要的问题。
还有一个就是问题呢，就是关于这个互换的一个问题啊，互换的问题呢，我感觉这是我们临床医生里面也是非常呃经常会面对的啊，有的时候可能是唉这个药我们一直在用啊，这这种我们先用一种啊，那么另外一种呢很恐快，可能这个医院医防或储备怎么样？唉，没药了，那我们就换另外严换呢，就这这就是一个互换。
那我们这个互换应该掌握一个什么原则呢？我觉得这个也要非常严谨啊。
我们不管从这个FDA，你看它有一个会互换的，那个都定了这样的草案了。
就是它执行的是比较严格的，他要求你互换一定要有临床试验的证实。
而且你这个诱导的那个治疗的时间要足够的长，你不能用到很短，你马上就换换了，而且对互换换也不能我互换一次，我要再换过来，我要再换回去。
他对互患的这个次数，他也有有严格的一个要求的。
所以我觉得这就避免的证实啊这个呃生物类似药的在临床上的一个，我说呃一个不。
谨慎抑郁药或者滥用的一个问题。
那么这里面我还想说的是呢，因为我也是还是以这个用原炎药，因为用的时间久了啊为主，我类似药呢我用的经验呢相对的少。
但是这里面呢我特别要强调的就是说啊我在呃这个药物互换这方面我是非常非常的谨慎的。
因为我觉得最最初的这个生物类型药在上市，在中国上市不是很时间很长的情况下呢，我们大家呢在这个方面呢还是要啊多审慎一点，对我们医生自己是保护，那么对病人的利益也是一种保护啊。
还有呃这个老师们说的，刚才还有张主任他问他说这个我们有一代的利妥西二代的三代的都有啊，就是呃利妥西单抗了，阿伐木单抗了，阿阿妥珠单抗，这是三代的这个CB二零的这个单抗。
但是目前来讲呢，它就是呃做类似药呢，它主要是还是针对一代的利妥西单抗。
那么后面两个因为都是新药，所以它还没有做这个啊，这个还没有这个类似药的出现，因为它的保护期还还在还还在。
那么我想这里面呢就是您说的这个免疫源性的问题，就是三代不同的利妥西单抗。
我想它的免疫源性从理论上来讲，应该还是有差别的啊，还是有差别的。
再有您提到的就是说在这个利妥西单抗呢，它作用的肌理。
唉，我我因为我也不是搞这个前期的这个前期的药物研发方面，我看的比较少，资料比较少。
但是呢目前所有的我们查到的的这个文献的证据，包括上市前的一些啊文献，还都是强调这个呃利妥西单抗治的一CD二零的单抗呢，它主要的肌底呢还是ATCC的这样一个机制在起作用啊，就是因为我的药药理学知识呢也是有限噢，要是今天还有药理学专家在场可能能够回答答个个问好，谢谢谢位位专家啊，我可能回答不大的地方，请其他的专家和唉主席们在做补充。
谢谢你们，你专专家，谢谢张教授，谢谢张教授。
唉，张教授。
这个讲的非常好，资料比较少。
他的意思，我们明后明后天就可以可以出院了。
a。
好，非常感谢啊，非常感谢各位专家。
那么我们今天的会议呢，这个这个时间超了一点，那但是我们这个内容非常丰富，大家收获非常多啊，我们今天的会议从这个董梅教授啊谈到这个啊抗肿瘤生物类似药物的啊药物、监测专家共识，一个阐述啊解读。
另外呢就是康德英教授啊，把生物类似药物。
呃，生物类似药的研发和技术评价啊，做了一个非常好的一个啊介绍。
然后这个张毅卓教授呢把生物类似药在临床实践中的一些存在的一些问题和一些思考，也跟大家做了一个非常好的介绍。
所以这几个内容啊非常好啊，大家呢啊几位点评专家也从各自的角度谈了自己的一些啊看和和啊体会体会体会。
这样的话呢就是呃大家呢我想是呃总的来说对生物类似药呢都是有一个更清晰的一个认识啊，生物类似药是啊结构非常复杂，它跟小分子的药物不同，它这个属于大分子的药物。
它呢没有啊所谓的这个仿制药，那么它只是一个生物类似药物，因为它的结构不可能相同，它很多特点呢都是啊各自啊有所不同。
但是呢生物类似药呢现在有很多不断的推出一些新的药物推向市场。
但是呢我们对这个生物类似药一定要有科学严谨的一个态度啊，进行深入的一个评价和研究。
那特别是生物类似药物啊，它现在它这个安全性的问题啊，特别是免疫炎性的问题，大家都值得那个需要重视。
另外呢就是生物类似药，在上市后呢一定要做啊不良反应的监测。
这个方面呢还要做很多的这个啊长时间的这个监测，才能真正了解到它的啊有一些什么样的不良反应。
啊，另外在适应症方面呢啊一定要有科学的合理的这个依据，我们才能把它的适应症的扩展。
所以这些内容呢对我们这个啊搞基础研究和临床医生都有很大的这个啊帮助。
特别是对于我们临床医生来说啊，我们怎样从循政医学的角度来了解啊生物类似药啊，怎么样来进行应用，怎么样进行这个啊临床上面这个监测啊监管。
所以呢对我们以后啊用好这个生物抗肿瘤的生物类似药啊，有非常重要的意义，对我们保障我们的患者的这个啊最大程度的获益有非常重要的意义。
那么我们非常感谢啊前面几位专家和啊包括啊沈志祥教授啊，我们各位专家啊，我就不一一点名了，感谢你们的这个啊给大家一个非常好的一个分享啊，我们希望以后呢在生物类似药的这个应用上面呢啊。
进行更多的研究啊，那么得到更好的成果啊，最后。
啊，谢谢大家，谢谢各位。
好的，谢谢陈教授，谢谢沈教授，谢谢谢大，谢谢谢谢谢谢见见。
好好好，谢谢啊，再见。
十一年。
陈教授再见了。
姜教授，你好，好久没见到你啊，我都想起我们以前在在北欧的时候，哎呀，那个时候呃说你跟李一芳都十几年了啊，一一晃快十五年了，那个时候十五六年了，是对对对，那两千零几年的时候，唉，很快哦，现在真的很快哦，在不过在线上能够见到老朋友，非常高兴。
唉，见到我们老大哥啊，各位战将我们以后啊多在一起合作切磋啊，谢谢大家。
好好，再见姜教授陈教授陈志贤老师。
唉。
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