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随着这个肺癌治疗的精准化，肺癌的靶向治疗，尤其是非小细胞肺癌靶向治疗，深入到我们的临床事件的每一天，我们从热点的靶点到少见靶点，这样走过来20年就过去了。

那今天我们聚焦在两个少见靶点。

第个位matt，一个是giraffe，今天我们非常有幸的请到了三位教授来跟我一起来讨论这个话题。

那首先我来简单的介绍一下我们三位教授。

第一位教授是郭慧教授，是来自西安交通大学第二附属医院。

第二位黄梅健教授，来自四川大学华西医院。

第二位黄立峰教授，来自南京大学医学院附属鼓楼医院，我们就闲话少说，我们直接切入主题来进行讨论。

第一个问题。

关于麦t14跳毒晚期肺癌细胞、肺胰腺治疗的方案的选择，哪一些影响因素影响你的治疗决策，你是怎么想的？那包括我们现在虽然已经有上市的是这个14跳毒的一些药物，您觉得还有哪一些没有被满足的临床需求，有请郭教授。

好的，非常感谢宋颖教授的疑问。

我们都知道在随着我们非小细胞肺癌治疗诊断和这个能力和水平的不断的提升。

其实我们现在发现了越来越多的靶典以及靶向治疗的药物。

mt14跳突。

其实在非小细胞肺癌中间不算算一个客疗疗疗模式，应算我们的一个细见模点。

但是放在我们非小细胞肺癌这个非常庞大的基数和我们中国这样一个人群里面，迈特14跳突应该是我们非常重要的一个非小细胞肺癌突变的这个人群和患者群。

在麦特14跳突的抑制剂研发之前，我们临床医生在我们免疫治疗时代，以前还是选择的是化疗联合抗血管生成是免疫治疗时代之后，麦麦特10跳跳。

其其实我们也尝试化疗联合免疫疫这样的一治治疗模式。

那这种治疗疗模里面，其实我们都能看到，无论是它的客观环节。

率还是PFS和OS，其实都没有那么的理想。

我们看到的化疗的客观缓解率大概也就是在27%左右。

免疫治疗的客观缓解率也只有17%左右。

PFS也不到两个月。

那么通过这些数据，我们就能够看出我们麦特14跳突，用我们现在的这样一个传统的化疗，或者说新型的免疫治疗，都不能给病人带来一个特别好的获益。

自从迈特14跳突的这样的一些TKI类药物的这样研法，我们能够选显的观察到或者在临床的实践应用过程中，我们能够感受到对于这样的一个罕见靶点的突变，我们仍然应该采取的是有靶打靶。

我们仍然选择的是应该以靶向治疗为基础的。

刚才宋老师也问我，就是对于迈特14跳突的这类患者应用，我会关注什么？其实仍然无非就是3.1个就是。

我们的疗，第第就是我们的安全性。

当然还有我们的经济的社会经济因素，这应该是我们三个非常重要的这样一些因素。

我么尽管我们现在上市了非常多的迈特14跳突的抑制剂，这三个维度上去评价，应该说不同的药物，还有不同的特点，

谢谢，谢谢郭教授，唉，把我们临床医生的想法，我们的诉求做了非常好的感受。

我想我们每个临床医生都是这样想的。

迈特抑制剂在中国有这个比较广泛的这个药物获批。

我们现在差不多有5~6个药物。

我不知道王力峰教授您您用过了其中几个，尤其是对我们刚刚上市的卡马替尼有没有临床经验，可以跟我们分享，你有什么好的期待。

尤其谢谢宋教授的提问。

那今天也特别高兴，也很荣幸能跟我们几位教授一起在这里交流学习。

那对于现在，我们迈特抑制剂的。

应用像刚才宋教授提到的国内，现在上市的至少有四五种，已经临床市面可及了。

那由于mt是罕见的，未有部分病人都有过相应的应用。

但是应该说我特别同意，刚才郭教授聊到的，可能在这方面，我们更要关注的是疗效和一个安全性，两者健而平衡的一个身影。

到时作有一个它经济性有没有走入医保，这些也是非常重要的那回到我们这个问题的主题卡马替尼。

我们都知道，实际上我们对这个药从会议报道，还有从文献方面都看到已经很长时间了。

但是因为一直在中国国内不可及，所以我们更多的是在大会上看到他的身影。

那它作为一种高选择性的特异性的，matt受体地酪胺酸激酶抑制剂。

我们都知道他对matt是具有比较强的抑制活性的。

到了今年六月，这样一个药物，也被我们国家药品监督管理局批准用于了mt慢性的14跳跃突变，局部晚期或者转移性非小细胞肺抑腺患者的这样一个治疗。

那应该说他作为我们目前在中国市面上是第五个获批的特异性的麦ke抑制剂对他这样一个药物。

我们刚才前面也谈到，在既往的文献报道中，他并不陌生，会有一些相应的数据的报道。

包括大家最为熟悉的可能就是geomm tree model one这项研究它也是卡马替替尼全球注册的临床研究。

在这项研究中，我们也看到，那么对于初治的麦t外线的14跳跃突变的这部分晚期非小细胞肺癌患者应该说客观有效率，高管是颅内的68左右，而且中位的无进斩肾成剂也突破了一年的大关。

那同时对靶向药物我们还重要的一个因素，就是看看对脑转移的患者怎么样。

因为我们都知道驱动突变阳性的患者很容易发生脑转移。

那么在卡马替尼的亚组突变中，也看到了对脑转移的患者有比较好的颅内活性。

那不管是颅内的客观有效率，还是说是疾病稳定，都达到了一个比较满意的一个数字。

那这是我对这个问题的理解。

那因此简而言之，那随着我们在这个麦TTK癌领域，我们可急的药物越来越多。

那我相信未来可能也会。

在国内各个专家教授的带领下，同道们请努力一下，在这个领域开展更多真实世界的探索和研究。

以上是我对这个问题的理解。

这位王教授卡马替尼从临床前就开始到现在应经历经13年今年才上市。

那么我们经常讲的是10年磨一剑的13年。

那大家会觉得说唉呀他是第五个上市的这个迈克替凯，那他到底我们对他有什么样的期待，我个人的理解就是只要是好药，我们不不怕他晚。

那么接下来我们来讨论关于beraff这个靶点。

那么有请黄梅教授来谈谈他的观点。

对于bee FF突变的非小细胞肺癌抑腺治疗到底我们现在应该怎么去思考他的这个治疗策略。

那么合并了PDR one表达的病人到底应该怎么选择？有请黄教授，

谢谢我们宋教授的这个提问，应该是我们做肺癌的所有。

专家所有临床医生都非常宽心的两个这个实际的问题。

首先我们也知道这个birarafh它也是一种这个罕见突变。

它在这个肺腺癌当中的突变率大概是1~5.5%，绝大部分是biraraf v六000e。

当然大家也知道，就是刚才郭慧教授也提到了基于我们这个中国这个肺腺癌人群的这么一个激素，即使是这么一到5.5%。

那实际上我们要面对要处理的病人还是不少的。

当然我们在既往的经验当中，我们也看到这个biraraf v为六000e的这么一突突变，它这些非小细胞肺癌患者，尤其晚差的预后是非常差的。

总的生存期的OS是很短的，既往我们就是单纯做化疗，或者是有一些免疫的单纯的后线的一些一些研究，实际上它的临床获益非常不理想。

所以说这个birarafe v600e的晚期的这个非小细胞肺癌的一线治疗。

实际上我们在没有。

这个双靶药物出来之前也是非常让人失望的。

当然我们现在有了双靶药物哈，我们知道我们这个这个达拉非尼加曲美替尼。

那么这个双靶我们叫d加t，我那么它是得到了国内外的指南的一致推荐的哈。

推荐它用于这个biraff v600e的这么一个一线治疗当中的一个很高级别的推荐。

当然关于这个biraff v600e这个BRAFF这个位点的这个检测。

实际上现在在国内外的这个指南，各种指南当中，它也是推荐，我们是必须要给他做检测的。

当然为什么我们说我们一线药推荐d加t这么一个方案，它肯定是基于我们临床医生非常多的考虑的，首先效果要好。

我们可以看到，在既往的很多研究当中哈，就是包括国外的一些全这个国际的多中心的，以及我们中国的注册研究当中，我们看到d加t就是达拉非尼联合曲美替尼它的OS可以超过两年PFS在14.6个月左右。

当然这个数据就比既往我们单纯去使用化疗以及免疫症。

还是好多了，当然关于安全性的问题，我们也认为就是我们实际上在临床上用了很多了。

他也是可控可管理的。

虽然大家是觉得有些病人他发热哈，有一点麻烦，但实际上我们真的是在用药以前和患者做好充分的沟通。

同时因为我们现在积累了非常非常多的这么一个用药的经验。

那有一个小本嘛，供各位医生来还有包括患者自己，我觉得他都知道，按照那个小本来和我们商量怎么来处理。

所以这个最常见的这个发热呀，还有一些类似感冒的这么一一种这个处理。

实际上目前来说不是个问题。

当然我们可以在这个安全性的数据上看到，总体来说，这个达拉非尼联合曲美替尼三级以上的不良发生率还是比较低的，整体的安全性还是非常好的。

而且患者他们的依从性也是非常好的。

当然就目前来说。

达拉非尼联合曲美替尼是已经进入了国家医保的。

那么这个经济负担患者的经济负担就降低了，非常好了，还不像最开始我们好几好多年以前用的时候还得去国外买。

那现在已经国内也有，然后又进入医保。

那么这样子的可及性是大大增加的。

当然我就说国内外的权威指南，但是他是一直推荐这个达拉非尼联合曲美替尼当为这个晚期非小细胞肺癌一线的就是biraf FV601突变的这个标准质料，这个是我们在说这个一线选择的问题。

当然经常我们在一线选择上面碰到一个问题是，唉它既有BURFV六601高那个突变。

我们同时查到PDL one表达，有些还是高表达，那这怎么弄？经常大家真的是在临床上就要讨论这个问题。

当然我个人的意见还是有靶打靶了，这个是大的这个原则方针。

因为实际上针对这个怎么选，我们没有那种高级别的投对头的。

唉，我们来比较一下，在这类的患者当中，我们是低压。

好，还是我们化疗，唉，联合免疫这样子投对投的这种高级别的证据，我们是没有的。

但是我们参考一下key note189的这么一个研究。

实际上大家都记得PFS七个月左右，OS22个月左右。

那实际上我们刚才所说的这个d加t的这个PFS的14.6个月，有效率在超过了60%的这么一个一个数据。

我觉得其实这个靶向联合他的这个临床数据是更好一点。

当然这个指南的的确确也是推荐的。

当然还有就是达拉芬汀加曲泌，他他都是口服药物，口服药物。

我相信我们所有的医生和患者都会更喜欢，因为他更便捷。

还有一点就是我个人在临床上做一线选择的时候，我还是有点担心。

因为这个化疗联合免疫，毕竟他还是虽然很少很少，很少有治疗相关性的死亡，但是他还是有报道，但是d加t他这个报道是几乎是没有的，所以我在这个选择方面有这些考虑，

谢谢黄教授，我们前面三。

教授讨论的是matt和biraffe作为驱动性，我们怎么样去诊断和治疗。

那么接下来我们讨论另外一个话题。

因为我们知道异解法迪k这个无论是一代还是到三代药物一线治疗以后，它的命运就是耐药。

那么耐药实际上我们说两个方面，一个是on target。

所以一个就是farget，那我们到底应该怎么去处理，尤其是在出现了这个mt和beraff这个改变的时候，我们应该怎么办？所以接下来一个问题就是mt扩增实际上是TK耐药的一个重要的耐药机制。

那么关于matt扩增，我们到底应现在到底应该怎么去应对它，怎么样能够在这部分病人做更好的治疗，能够让他有好的临床结局。

所以接下来，我们有请王立峰教授和黄梅娟教授，他们两个分别来谈一谈，先请王教授。

好吧好的，

谢谢宋教授的问题，这也是个很有挑战的问题。

我们经常说罕见突变检测先行，因为你要谈到治疗，就一定要有一个检测，而且要有一个确确检检测。

那对于mt扩增来讲，我们都知道现在临床上常用的检测方法无外乎两大类，一个是我们的fish，就是荧光源味杂交方方法。

第二个就是我们DNN为基础础二代测序。

那NNS检检测情况。

当然我们还有很多在探索，比如说以RNA为基础的检测方法等等。

那但是相对说说，这两种目前用的比较多。

那我们也知道，fish它有它的检测。

比如说它是检测我们所有肿瘤领域方面相对基因扩增的一种金标准，它可以通过直接测定我们某个特定基因。

比如说matt基因的拷贝或者是通通过计算这这种特点点数目与七号染测体检比值，就是我们常说的mmatc CP七来判断扩增的情况，这是我们的fish的优点。

但fish的缺点是什么？它就相对来说是。

单通道，我们一次的这种原位荧光检测，我可能会需要至少2~3张的组织切片。

那么但是我可能只能做一个位点的这种扩增的检测。

那NGS相比，它最大的优点就是一个多通道，而且它可以是基于肿肿瘤组织，也可以是基于液体活检样本中的mt进行扩增，这一点是非常重要的。

为什么这么说？我们很多EGF发TKN耐药物的患者，他可能虽然我们医生会希望能做再活检，那患者也愿意做再活检。

可能某些时候我是拿不到肿瘤组织标本的那这种时候，液体活检就非常重要了。

而且我们现在也有一些证据告诉我们对mt这个位点对于mt扩增。

那么这种liquid不bioc液体活检，那同样可以指导我们靶向药物的应用跟患者的疗效是呈显著的正相关的。

那么因此，对于这种我们在正确的检测的基础上，合理的来应用我们现有的检测手段方法也好，标本也好，发现了相应的mt扩增的患者，我们会更多的来采取这种双靶联用患者，很多患者不愿意做化疗，或者是身体条件不能需求的。

毫无疑问是个非常理想的选择。

好的，谢谢冯教授。

我觉得刚才利峰教授的回答我，我是非常同意的哈。

因为这个现在这个异继发耐药之后的这个mt扩增，实际上在我们临床当中是经常检测到，而且我们也是越来越的重视。

他当然这个我们现在所得到的成就是远远不能满足我们的临床需求的。

我们可以看到这些数据，我们实际上它的有效率大概在50%左右。

PFS就五个月，当正就是五个月到七个月这么左右。

那也就是说有一半的病人，我们可能还没有的哈，而且我们他。

这个PFS时间也是需要这个延长的哈，我们不能满足于这么一个接近半年的这么一个PFS。

而且我觉得从源头上来说，我们在这个异结阀耐药的时候，要去检测这个脉d扩增它这个检测剂术要做NGS。

即使是我们做，因为我们很多是做DNA的这个NGS这DNANGS注意这个脉d扩增的这么一个。

就是准确度，它的这个漏检率其实是还蛮蛮多的。

我们需要RNA的检测，它可能会更高的一些就是漏更高的一些准确率，以及减少它的漏检率。

但是问题在于，第一RNA它对这个样本的要求它会更高一些，因为它容易降解。

另外一个好，他的这个检测，有能很多患代的这m一能够够受。

所所以说我们如何来高这个我们这个检测基础的准准确性，如何在降低这个检测的成本，实际上是我们一个未来的方向。

当然我们也知道目前针对们们这mmt抑抑制剂有非常非常多的新探探索所吧。

大家在今年的这个会议上看到有这个二代的这个met抑制剂，有它的双抗，还有这个针对met的这么一些ADC药物及及现这些些都出来了抗体胞胞，以这些些新新的这个针对mt的这么一些抑制剂的出现，还有它和现有的方法或者。

他们之间的互相的联合策略，我觉得也是为了我们非常关注的一些方向。

当然新的生物标志物的探索，实际上也是我们这个未来的方向，谢谢，谢谢，

谢谢两位教授。

那么我们最后我们有请郭慧教授来谈一谈继发biraf f突变的。

因为我们知道EGRTK那肽以后，差不多有3%左右的病人会有继发的biraf f突变。

您想请您来分享分享您的临床经验，有没有遇到过这样的病人，您是怎么处理的？好，谢谢。

好的，

非常感谢宋勇教授的提问。

确实，biraraf突变分为原发性的突变和继发性的突变。

其在biraraf继发性的突变里面，绝大多数的患者可能都来自于我们EGFRTK的这样的突变。

那么在这个EGFRTK突变突间，其实我们的一代二代所引起的biraf FV600e的突变。

其实。

是相对比较罕见的，只占1%。

那么三代奥西替尼的耐药突变大概在1~8%。

它的比例相应一代二代来说说应该说有所提式。

那么对实对于这个BRRFV600亿的继发突变这一类人群来说，应该目前还没有标准的治疗方案。

并且因为人群的过少，并且我们大部分也都是采取了经验的，或者说我们采取了耐药之后的常规的治疗模式，也就是我们化疗联合抗血管生成这样一种治疗模式。

那么对于这些治疗模式，到底哪一种治疗模式是最好的。

那么对于我们现在来说，可能还缺乏更坚实的循证医学证据的这样一个支撑。

那么国内有一些真实世界的研究，也是把我们的这样一个有靶达靶和靶靶联合的研究也在了我们EGFR。

t开耐药的b rar FV600亿突变这类人群。

也就是说我们把EVE我们把EGFR的t开联合上，我们针对b raf VV600亿的这样的t开进行治疗。

也就是我们的d加t再加上我们的奥希替尼。

那么在这样的一个小样本的研究中间，PFS是13.5个月，那么整体的安全性也是可以耐受的。

那么也说明了，对于我们这样一个继发性b raf VV600突突变的这类人群，可能我们的这种靶靶联合，尤其是d加t再加我们EGFRT开的这种治疗模式可以使用的。

但是这这样的一个模式，将来在我们双抗EGRRTK耐药以后，双抗上市之后，或者说现在双抗已经上市的这种情况下，我们和化疗之间的对比以及化疗加双抗的这对比。

以及把靶联合可能还需要我们进一步的去探索，才能给这类患者一个更优解吧。

宋老师，

谢谢，非常谢谢郭教授，时间过得特别快，我们这不知不觉半个小时过去了。

那如果让我来做最后总结，我觉得非常简短两句话。

第一句话叫做精准检测，才能精准治疗。

就是我们尤其是对于迈特的，因为迈特有多种分子改变，有突变，有过表达，有这个考维数的增加。

那么这些方法学都不尽相同，那么怎么样把迈特的这个改变分子改变能够精准的检测出来。

当然包括比尔夫夫也是这样，只有检测出来以后，我们才能有很好的治疗。

那么第二句话，还是刚才几位教授都讲了，叫优靶打靶。

那么这个打靶的这个过程，实际上是可以用TK，可以用TK的联合，也可以用其他药物，只要针对。

这个靶点的治疗我认为都是好的。

但更重要的是，我们要在安疗效、安全性和可急性。

这方面做这个选择帮病人来做很好的选择。

我相信未来在这个领域里面还会有不断的突破和进展。

希望这部分病人能够获得更好的生存。