回放 6640观看 实体瘤生物标志物应用的中外经验交流
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各位嘉宾，各位同道，大家好，欢迎来到本届cisco大会特别节目医脉通第一直播间。
今天，我们很荣幸邀请到两位在肺癌临床研究和生物标志物探索方面有深厚积累的专家，他们分别是加州大学肾裂科分校健康系统。
宋伟教授，广东省人民医院张旭超教授将围绕实体瘤生物标志物应用的中外经验交流展开精彩的讨论，相信也会为大家带来许多新的启发。
首先，我们将聚焦于如何把肿瘤CDP和生物标志物检测，从指南和共识更好的落实到临床实践。
那我们知道，近年来，生物标志物在肿瘤诊疗中的应用不断扩展，从精准诊断、靶向治疗，到免疫疗效预测已成为临床决策的重要基石。
肿瘤全景变异检测CDP作为分子生物标志物检测的重要工具。
正被全球越来越多的指南和共识所推荐。
同时为实现健康中国2030的愿景，那国内也在积极的推动医院内的实验室自建项目。
那么接下来，我想请问宋教授，您再康尔MSKCC以及USUCSD都有非常丰富的实验室自建CDP的项目经验。
那比如说您曾经在MMSKCC使用过impact建立过summer ficial的uncle ine，以及耶鲁缪ATSO500，想请问您能不能结合这些实践谈一谈，在实验室自建和落地过程中，您认为？
哪些因素是最为关键和决定性的？
谢谢主持人。
对于这个问题，我想从三方面来回答，一个是panel的选择。
第二是分析性验证，最后，还是end to end solution。
第一点就是panel的选择，panel大小和基因覆盖。
so我们在选择的时候，既要覆盖临床指南推荐的核性驱动基因和免疫标志物。
比如我们常见的EGFR auk careros her two，还有提vmutation burden MS side，然后又要避免过度扩展，带来没必要的成本和数据的冗余。
一般我们会考察已经获批的商业化的panel作为基准。
在设计复杂标志物如TMB的时候，我们也要考量这个panel size。
因为TMB homiorization的项目检测外显值覆盖小于1.1。
mac base的时候，它不能很准确的反映TMB的计算准确性。
而且对于特殊的变异类型，比如融合和可碱切的需检测的DNARN检测，这样敏感度要更高，要去避免遗漏稀有和新型的融合事件。
当然还要考虑到不同样本类型的兼容性。
比如CTDNACSF。
所以我们希望一个panel能cover所有的这些。
以确保多场景的应用价值。
第二点就是分析性能验证这点对，临床实验室是极其重要的。
因为即使使用采益获批的产品，我们仍然需要进行严格的性能检测确认。
尤其在检测特殊的样本处理最低的核算输入量，也就是经常说的LDD以及检检出验线性的方面，要根据临床实际的情况进行优化和调整，并且符合LDT的性能要求这一过程，确保检测质量和结果的可靠性和关键，也是我们实验室始终保持高检出率的重要原因。
第三点我想说就是n to n solution，所以说是端to端的完整的能力，使一个临床实验室能够独立的完成。
从样本的收收接收到那个report层，这不仅包括检测，还要具备变异分析解读与快速出报告的能力，以确保周转时间的可控。
为此，需要借助强大的可视化的分析软件，以及分析不同特异分级注册过滤，以保证报告既准确又快速。
真正服务于临床，谢谢。
谢谢宋教授宝贵经验的分享。
那CGP实验室自建和落地，为临床提供了坚实的检测技术。
那随着肺癌精准医疗的不断发展，尤其是在新辅助围、手术期等治疗策略的推进，临床对生分子、生物标志物的需求正在快速的增加。
如何在临床真正发挥CGP的价值，成为我们关注的核心问题。
所以接下来我想请教，张教授您如何去评价CGP在肺癌临床实践中的应用现状和挑战，结合治疗模式的引进。
您认为日益增长的临床需求会为分子生物标志物带来哪些新的机遇？
好的，谢谢，这是很好的问题。
CGP是comprehensive geconomic profunction，顾名思义。
如果翻译成中文，应该是全面的综合的基因组解析变异解析。
那现在CGP在临床的应用可以说是一个基石，也是一个重要的核心工具。
因为在国内外的指南当中和临床实践当中，我们只有通过CGP才能够准确的知道肿瘤患者含有哪些可用靶向药的那些变异？那这样的话，给临床的意义，无论无疑是巨大的。
当然CGP在临床现在有一些挑战，我们知道CGP的设计当中，以及它在实践过程当中存在一些重要的挑战。
一个是它的核心内容，比如说CCG到到底测哪些基因，那么对所所的流瘤种于我们的临临场景景都有一些挑战。
那对于罕见瘤种来说，和常见流种都要兼顾挑话，那么这是一个。
挑战另外就是在疾病监测和疾病耐药的时候，我们如何去采用CGP，都是有挑战性的。
另外一个挑战，就是它的临床的这个。
检测周期我们称为TAT时间，那么它也是有很好的挑战，很大的挑战性。
也就是说一个好的g器CGP在临床的应用要兼顾到这些挑战的点。
当然CGP它的机遇仍然是巨大的。
首先我们目前在临床上疾病的分型和靶点的诊断，都是依赖于CGP，而且CGP已经指导了大量的靶向人群，包括小分子、靶向药物和免疫药物的治疗。
那第二就是CGP它的这个技术也在演变。
那比如说以CTDI为基础的MRD的技术，那么它是这个在临床当中监测胃小疾病以及判断是不是有残留疾病的状态，就10分重大的意义。
因为这能能够直接决定我们应该用采用什么样的策略，我更好的为患者疾病，能够帮助根治一些病人，以及预测哪些病人能够得到根治，这些意义都很巨大。
另外当然CGP在研究当中，它的作用也是巨大的。
我们的CGP会演化成各种各样的工具，来帮助我们解析肿瘤微环境的这个分子全景，以及它的潜在的靶点和潜在的预测标志物，这些抑郁都总都是很巨大的。
总的来说，CGP已经成为我们各个瘤肿，包括肺癌和和其他瘤种的核心的临床诊治工具。
而且随着检测技术和政策环境的完善，相信它在我们临床当中发挥越来越巨大的作用。
好，谢谢。
谢谢张教授的解读。
您刚才提到临床上最大的需求之一，是对患者病情的动态监测，特别是在进展耐药以及围手术区的复发风险评估中，这确实对检测提出了更高的要求。
那我们再回到实验室端，想请教宋教授结合刚才张教授所说的临态监测。
在您的实验实践中，目前采用哪些检测方案来实现对患者的动态监测。
比如在CDDA和MMRD方面，您有哪些经验可以分享？
是的，张教授刚才提到了这些需求，我们在实验室端也深有体会说，我们的经验是在动态检测的时候，首先我们把这个组织版的CGP作为一个分子图谱的基线一个baseline。
然后在疾病患者疾病的不同阶段不同临床情况下，我们结合多种样本进行随访和检测。
比如肺癌患者初诊的时候，通过组织的CGP建立完整的分子特征。
在疾病进展后，可利用血浆CTDNA动态监测驱动基因的风度变化以及耐药性可能的耐药性突变。
如果患者出现脑转移，我们则会选择脑积液CSF进行检测。
这样不仅能够敏感的发现中神神经系统相关的变化，也还能获取肿瘤克隆演变的信息。
还有就是通过这些多时间点、多样本的策略，我们能够一次性的把分子图谱扩展成为纵向的演变轨迹，更好的服务于精准治疗和临床检测。
但第二点，在MRD的探索上，我们也在尝试不同的fanner不同的panel，通常的常规的panel可能用于一定程度的MRD检测。
但真正要实现临床价值需要更高估的灵敏度。
比如我们尝试的hoginal sequence ing，这样可以提高它的覆盖度。
这些早期这对于早期复发风险频度，是非常关键的。
第三，我们强调检测方案的灵活性，尤其是样本的的类型的多变性，比如血浆、脑积液或者甚至于胸肌液这样不同的应用于CDDN的检测。
从脑积液来说，对于CMS患者的转移尤其重要。
总体来说，实验室的角色就是把检测方案尽可能做到全面灵活、可扩展。
应对于不同的情况，让临床医生在不同的节点能够得到更好的有药有用的信息。
谢谢宋教授的分享。
那刚才宋教授给我们展示了从实验室段的动态检测，为临床提供了非常全面的支持。
那CPDAMRD在今年的assco WCAC大会上，仍然是一个非常重要的热点，特别是围手术期和早期肺癌的应用不断被强化。
那目前MRD的检测方法学也在快速的演进。
其中WGSMRD被认为最灵敏，其灵敏度和全面性是最高的，也是一个新的方向。
那接下来想请教一下张教授从方法学的解角度来解读一下目前MRD的检测策略主要有哪些？特别是基于WGSMRD技术的优势体现在哪里？
好的，谢谢，MRD成为这个微小残留病，minimally residial disease。
它的这个目前的检测方法主要是依赖于CTDNA为基础的NGS技术。
那么MRD在临床上的技术就非常重要。
那刚才也讲过，无论是在new adoorlar check mate t七t dynamic研究，还有很多很多的这个临床研究的回顾性分析。
我们都知道MRD的阴性和阳性，它直接反映了患者的预后，它在复发风险和疗效监测中具有很重要的价值。
那么目前国际上也有很多的临床实验正在验证，这些价值。
那么目前MRD的方法学主要有两个大类，第一大类是panel based sequency。
也就是说我们依赖于一个基因集合来做MRD。
那么这种方法学是无论是tuam informed还是tum m eagnostic，这个方法都是很好的方法。
但是它从目前的临床需求来看，它有一个缺点，就是它的检测线还是比较低的，一般都是在10的四次方分之1~10的五次方分之一，这是做的好的，所以我们仍然会存在一些现象，会发现有些病人可能是假阴性的。
也就是说它实际上有微效残留病。
但是我们测不到。
那么第二大类就是备受关注的hold genomic sequency based MRD的检测。
那么全基因组测序的方法，能够带来很多优势。
第一个优势，按照斯坦福大学的研究结果告诉我们说，如果我们想要充分利用血液当中的单链DNA模板的话，那我们采用一种叫做fevariance的。
单病型的检测是能够更好的利用单链的DNA模板，同时也能利用双链的DNA模板。
那这样我们在这个数据量上面就大大的提高质量上面大大提高，从而使得我们的检测线会大大的下降，甚至能够达到10的六次方分之一的灵敏检测线，那么这是非常好的一个技术。
那么另外一个方面就是无论是WES和WGS，因为由于我们的检测范围特别的大，我们会看到一个病人，他肿瘤当中，它的检测肿瘤相关的变异事件数明显增加，这些免疫。
变异事件数的增加，使得我们在后续的以这些变异事件来进行连续追踪的时候，使它的敏感度达大增加。
那么这也是反映了这个WGS的优势。
这样的WES无论是采用CNV还是是SNV，其实他的文献报道已经达到使得负六次方分，6~6次方分之一的检测线。
也就是说，这几种这个方法学的改进，还包括一些监库算法的改进。
总体上使得WGS basace AMRD的检测技术有个巨大的突破。
那么今年的数据报道也告诉我们，大概是在几个PPM的这种微小残留的浓度下面都能检测到。
而且这些病人确实他的预后不太好，更阴显的不好。
也就是说，在极低浓度下的MRD被探测到以后，在临床意义仍然是巨大的。
因为它能帮助我们能不能够根治肿瘤？有一些尽尽早。
去鉴别这这一群的病人。
所以我们可以看总的来说，WGS的MRD的检测在灵敏度和全面性上面都优于传统的panel basst sequently YMRD的技术。
我们相信MRD的技术还在净化，还在进一步发展。
我们期待MRD好的技术，能够转化的临床应用，真正造福患者，成为我们疾病的诊断、监测治疗全面的全程的一个关键的工具。
谢谢。
谢谢，两位教授。
那刚才两位教授为我们深入解读了MRD在临床应用中的价值。
那接下来我们把视线转向本次cisco大会。
那在09/13，也就是明天cisco肿瘤生物标志物专家委员会多组学新技术，在肿瘤研究和实践中的应用专场上，两位教授都均会带来精彩的学术报告。
那首先想请问一下宋教授，提给我们提前揭露一下您在本次大会的报告中，希望和大家传递哪些关键的信息。
明天我会给个报告，然后我想偏重于在三方面，给个信息。
就是第一就是便异解读的临床化，如何将DNARNA以及蛋白质层层面的多维度，结果统一转化为临床决策的解读系统。
第二部分是数据集成的多模态数据库。
不仅整合基因组学，还包括影像学、免疫组学以及临床的。
EHR也就是electronic health，record就是那个数据构建成真正多模态的本地数据。
第三就是实验室端的可扩展性。
通过数据库与EHR的联通，实现患者动态监测和大规模队列的研究，并为未来组穴和AI的深度融合而提供基础。
我希望这些内容让大家能看到多组学不仅是科研探索真正的逐步走向临床应用，为我们更深入的理解肿瘤生物学的机制，提升精准治疗价值提供新的可能性。
谢谢宋教授的一个分享。
那接下来，我们要把目光转向张教授的研究报告。
那张教授明天会将给我们带来组血技术解析肿瘤脑肿转移的细胞与分子机制研究进展。
当然同时我们也看到在您的团队也会带来一个口头报告。
基于基因组和转录组联合测序揭示的KRS突变STK eleven TP五三突变多重变异血氧细胞肺癌的，能免疫微环境及不良愈后特征的一个汇报。
所以我想请教张教授在您看来，多组学在临床实践中最大的价值体现在哪里，能不能结合您的研究，为我们举例说明多组学如何来帮助我们去了解。
例如像肺癌这种比较复杂的一些这个生物生生物分子学的一些背景。
谢谢，这是很好的问题。
我们说多组学是多维组学的意思，包括DNA ficcy y包括RN ficcy甚至其他蛋白质、蛋白质组测序等等。
各种各样的这个维度的组学数据，我们叫多组学。
那么这几年督组学的研究是在临床疾病的机制解析以及临床法典的鉴定当中，做出了很多的进展。
主要是应用在以下几个方面。
第一是多组旋，能够帮助我们更准确的把肿瘤进行临床分型和分层。
比如在肺癌当中，我们通过基因组的联合单细胞转录组的测序，可以辨辨别出耐药相关的稀有克隆，从而知导联合用药以及调整我们的治疗策略。
那么当然还有比如说m neers的这个cares的分类类，我们的caros突变亚型的肺癌分类。
除了careos突变型型，同同位位点分型型外，其实还有符合基因的分型。
那么m anderson癌症中心是通过了这个转录组测序DNA的测序，能够把这个caris分型进一步的符合分型，分成了KPKLKC这个等亚型。
那么我们也是这个跟着这个学习，从这个cares100多例的这个病例当中进行了录组测序和curd NA的测序。
我们也正在验证，我们发现多个基因的共变异的分型亚型，它是一个独特的亚型，它是一。
冷肿瘤，而且对免疫应答几乎没有反应。
所以这是我们看到的一些新的证据，就是能够帮助我们进行更好的临床分析。
那么第二个应用，多组学能够有效的发现新靶点。
这个是在很多研究的数据当中，已经帮助我们判断，新靶典不仅仅是DNA测序异维数据能看到能够通过作为组学的这个数据，能够发现我们举一个例子，比如说奥克融合基因的发现，当年是2007年，是在日本的国家癌症中心。
索洛a教授采用了这个MRI的文库鉴定出了致癌性的MRA转录本，发现了orr融合变异。
但是同年有一个蛋白质组学测序的这个文章，其实也发现了克和alrorose这样的基因扩扩的原原因是因为它是发现了融合。
我们可以看到组组是相互互充充，能够有助于发现现新的变点。
我们也现进一步看到单细细胞测序空间转录的测序，能进一步解析析临床病当中的免疫疫环境的特征，能够找到一些新的靶点。
比如说肿瘤细胞为什么呈现这个免疫抑制性？
逃逸，这个很多机制包括各种细胞类别，它总有各种各样的机制。
如果从这些机制上建立出一些新的靶点，那么未来转化与临床是很有希望的。
第三，它是多组群，能够帮助我们建立更好的预后和预测模型，特别是bar mark的，这种标签式的模型。
我们知道这个生物标志物的研发越来越复杂，不仅仅是单个的位点，单个的基因，甚至是多个位点，多个基因组成的标签。
我们看到免疫治疗当中各种维度的预测标志物可以组合起来，形成高度复杂的组合性的标志物群。
那么这种群需要大量的验证数据，也就是说未来需要DNA和d这个蛋白质的各种bar mark，然后需要在临床大量的验证。
那么这个方向都是非常明确的。
我们相信在未来AI的这个这个技术的进介入，一定会大大推动这种标志物群的研发，从而转化临应用临床。
那以总的来看。
所穴会带来很多复杂的数据。
但是这是好事情，它是帮助我们从多个维度精准的解析肿瘤发生的发展的疾病机制，从而从中找到临床可转化应用的靶点，甚至是找到我们临床医护预测的标志物，从而为未来的精准医学提供更多广广阔的空间。
我觉得这注助血验的应用还是非常有价值的，谢谢。
谢谢张教授的一个分享，我们也非常期待。
张教授在多组学领域上的一些研究成果，能够快速的给我们做一些展示，也给我们一些提示。
在多组学方向上面，我们在哪个在实体瘤的研究方面上，可以具体做哪些更多的一些研发。
那接下来想请问两位教授，就是在您看来未来的3~5年多组学在肺癌，例如像肺癌这样一些实体瘤的精准诊疗中最大的突破点是什么？那首先请宋教授。
简单说就两个字，数据，具体就是最大突破点在于通过多模态本地数据的建设，例如结合多组学研究以及临床的health record，就是那个病史数据，打造类似于那个uncle KB的本地知识库，从而推动真实世界研究和患者精准的分层。
张教授，对我觉得未来3~5年督佐学的最大的临床突破点是在于督佐学的创新技术，大大推动机制的探索和靶典鉴定，结合临床转化，一定会形成全新的联合治疗策略，并能够得到验证应用于临床。
好，谢谢。
非常感谢两位专家的精彩分享。
我们今天讨论让我们学习到持体流生物标志物已经从科研探索逐步走向临床实践CDPCDDNA以及多组学正成为精准医疗的重要支持。
正如本届cisco大会的主题规范诊疗创新引领。
我们相信，未来在中万经验的互鉴下，精准医疗一定会为更多的患者带来实实在在的获益。
我们再次感谢两位嘉宾的参与。
我们下期再见。
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